背景

       化學(xué)原研藥在專(zhuān)利到期之后，受到仿制藥的沖擊，在市場(chǎng)銷(xiāo)售會(huì )迎來(lái)陡然的下降，稱(chēng)為“專(zhuān)利懸崖”。 相比于生物類(lèi)似物高投入、高技術(shù)壁壘、高耗時(shí)，化學(xué)仿制藥在仿制方面優(yōu)勢非常明顯，成本上更為低廉，國外需要200-300萬(wàn)美元，國內成本還有所下降；耗時(shí)較短，僅為生物類(lèi)似物的一半左右。

       然而過(guò)去多年時(shí)間里，國內迥異于國外仿制藥市場(chǎng)，化學(xué)原研藥在專(zhuān)利到期之后，國內市場(chǎng)價(jià)格依舊居高不下，占用巨量醫保資金。出現這種畸形市場(chǎng)的根本原因就是本土的仿制藥缺乏一致性評價(jià)的背書(shū)，導致仿制藥質(zhì)量參差不齊，存在低價(jià)惡性競爭。招標方面原研藥和仿制藥以分組形式進(jìn)行，原研藥受到仿制藥沖擊較小，而仿制藥以低價(jià)形式進(jìn)行招標，也極大遏制了國內藥物市場(chǎng)的發(fā)展，讓療效相當的仿制藥無(wú)法和原研藥同場(chǎng)競技。

       由于之前藥物分類(lèi)政策不太健全，導致每年仿制藥申報數量過(guò)度，在較大市場(chǎng)空間的藥物仿制上存在過(guò)度重復、粗獷、惡性競爭的現象，極大影響了本土藥物市場(chǎng)的進(jìn)展。隨著(zhù)相應政策法規的健全，國內藥物市場(chǎng)對于藥物的臨床療效越發(fā)重視，推行“一致性評價(jià)”政策成為大勢所趨，市場(chǎng)所向。

       數據顯示，2016年仿制藥遞交申請數量迎來(lái)了急劇下滑，僅為2015年的三分之一，究其原因，主要是由于2016年開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)綱領(lǐng)性文件的頒布，這足以表現出一致性評價(jià)政策對于國內仿制藥市場(chǎng)變革的重大影響。

       自一致性評價(jià)政策頒布和實(shí)施起，截止到2018年6月份，CDE公布了四批仿制藥名單。

1）2017年12月份頒布了第一批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共17個(gè)。

2）2018年2月份頒布了第二批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共5個(gè)。

3）2018年4月份頒布了第三批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共7個(gè)。

4）2018年5月份頒布了第四批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種目錄，一共12個(gè)。

       政策

       早在2012年和2013年，國務(wù)院和國家食品藥品監督管理局陸續公布了相關(guān)政策，將一致性評價(jià)納入到戰略發(fā)展層面。不過(guò)受制于當時(shí)行業(yè)的發(fā)展，整體創(chuàng )新氛圍和市場(chǎng)粗獷的發(fā)展，效果甚微。

       直到2015年之后，國務(wù)院、衛計委、食藥監局、發(fā)改委等多個(gè)國家級部門(mén)開(kāi)始密集著(zhù)手醫藥研發(fā)相關(guān)政策，臨床試驗數據核查，藥品上市許可持有人制度，加快創(chuàng )新藥審評審批，鼓勵優(yōu)質(zhì)創(chuàng )新藥品與國際接軌，不遺余力推行一致性評價(jià)的實(shí)施，更加注重藥物臨床療效……旨在全方面打破之前國內藥物市場(chǎng)存在的困境。

       2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《意見(jiàn)》），成為中國醫藥企業(yè)正式開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)的綱領(lǐng)性文件。接下來(lái)，CFDA不斷完善一致性評價(jià)細則，發(fā)布參比制劑目錄、確定BE機構、開(kāi)展相關(guān)培訓、征求各方意見(jiàn)、政策上有所傾斜。本土藥企在一致性評價(jià)浪潮中，權衡利弊，有所取舍，產(chǎn)能更加集中，積極響應國家和市場(chǎng)的號召，爭取在2018年年底大限完成核心產(chǎn)品的一致性評價(jià)。

       對于2007年10月1日前批準上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑“289目錄”之外的藥品，企業(yè)自行組織一致性評價(jià)工作后可以享受三年市場(chǎng)的真空期，CDE不再受理其他公司的一致性評價(jià)申請。同時(shí)，食品藥品監管總局為一致性評價(jià)設立綠色通道，加快審評審批，并對通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥物在臨床應用、招標采購、醫保報銷(xiāo)等方面都給予支持，完善整個(gè)仿制藥的生態(tài)圈建設。

       通過(guò)一致性評價(jià)的好處

       伴隨著(zhù)2015年之后國務(wù)院和國家食品藥品監督管理局在仿制藥相關(guān)政策的頒布，通過(guò)一致性評價(jià)在市場(chǎng)銷(xiāo)售方面的優(yōu)勢也越發(fā)凸顯。

       01.招標和原研藥同等對待

       17年2月公布的《國務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》明確提出，同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達到 3 家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種。未超過(guò)3家的，優(yōu)先采購和使用已通過(guò)一致性評價(jià)的品種。未能通過(guò)一致性評價(jià)的產(chǎn)品將逐漸退出公立醫療機構市場(chǎng)的爭奪，通過(guò)一致性評價(jià)的藥物市場(chǎng)空間潛力更大。

       同時(shí)，CFDA鼓勵醫院招標優(yōu)先選擇通過(guò)國家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)藥品，對已通過(guò)一致性評價(jià)的本土藥企大開(kāi)綠燈。

       某些省市，對通過(guò)一致性評價(jià)的品種進(jìn)行直接掛網(wǎng)，無(wú)需等待新一輪的招標周期，簡(jiǎn)化招標采購門(mén)檻，將議價(jià)權交給醫院和企業(yè)。

       從最新招標規則來(lái)看，通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥將持續向原研藥發(fā)起沖擊。從廣東、江蘇、青海、廣西、河南等多地在新一輪招標政策中，將通過(guò)評價(jià)的仿制品種與原研品種“同等對待”，慢慢打破了以往原研藥單獨分組、定價(jià)體系不合理的局面。

       02.提高準入門(mén)檻，積累價(jià)格上的優(yōu)勢

       在以往的藥品招標中，除了婦兒科用藥、急搶救用藥、基礎輸液、低價(jià)藥、談判藥品和精麻藥品以外，其它藥品招標仍然以“雙信封”制度為主，采取的是低價(jià)者中標的規則，原研藥和仿制藥分組進(jìn)行。對于一些競爭較為激烈的品種而言，常常出現國內有療效較好的仿制藥不得降價(jià)換量，導致本土仿制藥核心競爭力不足和專(zhuān)利到期原研藥長(cháng)期占據大量醫療資源的窘境。

       而仿制藥在通過(guò)一致性評價(jià)之后，這種狀況有所改觀(guān)，通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥甚至能夠和原研藥處于同一水平線(xiàn)。在藥品招標中，通過(guò)一致性評價(jià)的品種能夠避開(kāi)未通過(guò)一致性評價(jià)的普通品種，改變了原研藥單獨分組的局面，使仿制藥能以較為理想的價(jià)格中標。如上海市要求通過(guò)一致性評價(jià)品種議價(jià)結果一般不得高于原研藥或參比制劑價(jià)格的70%，國產(chǎn)仿制與原研藥的價(jià)格往往相差甚遠，這使得通過(guò)一致性評價(jià)的藥品存在一定提價(jià)空間。

       另一方面， CFDA 還允許通過(guò)一致性評價(jià)的藥品在藥品標簽、說(shuō)明書(shū)中使用“通過(guò)一致性評價(jià)”標識，有利于提升產(chǎn)品的品牌價(jià)值。

       03.醫保報銷(xiāo)上的優(yōu)勢

       醫保支付層面，通過(guò)一致性評價(jià)的藥物會(huì )得到適當的支持。有關(guān)部門(mén)將加快按通用名制訂醫保藥品支付標準，盡快形成有利于通過(guò)評價(jià)仿制藥使用的激勵機制。

       04.認可臨床療效，優(yōu)先使用

       通過(guò)的品種臨床療效逐漸被認可，可納入與原研藥可相互替代藥品目錄，在臨床使用中憑借“低價(jià)優(yōu)質(zhì)”不斷擴大臨床使用的份額。如陜西衛計委辦公室發(fā)布《關(guān)于做好通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種供應保障工作的通知，各采購聯(lián)合體和各級醫療機構要將通過(guò)一致性評價(jià)品種納入與原研藥可相互替代藥品目錄，優(yōu)先采購并在臨床上使用。

       通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)的藥物，能夠在招標層面上和原研藥同等對待，逐漸削弱原研藥品牌的優(yōu)勢，仿制藥借助“高性?xún)r(jià)比”的價(jià)格優(yōu)勢將實(shí)現突圍，進(jìn)一步擴大市場(chǎng)份額。同時(shí)，CFDA在醫院報銷(xiāo)和臨床使用中都給與了仿制藥政策上的支持。

       一致性評價(jià)的開(kāi)展

       企業(yè)從開(kāi)展到最終完成一致性評價(jià)需要經(jīng)歷多個(gè)步驟，包括參比試劑遴選和采購、藥學(xué)一致性研究、BE 試驗、提交一致性評價(jià)申請等，其中核心步驟為藥學(xué)一致性研究和 生物等效性BE 試驗。單個(gè)品種通過(guò)一致性評價(jià)周期時(shí)間大概為20-28個(gè)月。

       仿制藥一致性的意義包括兩個(gè)層面，一是藥學(xué)等效，另一個(gè)則是生物學(xué)等效，從而達到與原研藥的臨床療效等效，實(shí)現對原研藥的替代。藥學(xué)等效研究涉及了原料藥晶型和粒度研究、制劑處方和工藝、產(chǎn)品質(zhì)量和穩定性等方面，最終達到與參比制劑體外溶出行為一致，如果不一致還需要進(jìn)行處方工藝變更研究。

       藥學(xué)等效研究通過(guò)后，則可以進(jìn)行 BE 試驗。BE 試驗的最終目標是使藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。行業(yè)內普遍標準為，差異大于20%就具有顯著(zhù)性，生物等效標準方面，0.8≤仿制藥（受試制劑）/原研藥（參比制劑）≤1.25。

       對于已在歐盟、美國或日本上市仿制藥，在國內進(jìn)行一致性評價(jià)時(shí)則享受到了較大的政策紅利。CFDA 也在 100 號文中提出，對于已在國內上市的品種，可分為采用同一生產(chǎn)線(xiàn)同一處方工藝生產(chǎn)以及生產(chǎn)線(xiàn)或處方工藝不一致的兩大類(lèi)。前者可以以境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數據等技術(shù)資料為基礎提出一致性評價(jià)申請， CFDA 審評通過(guò)后可視同通過(guò)一致性評價(jià)；生產(chǎn)線(xiàn)或處方工藝不一致的品種，在 CFDA 審評通過(guò)后變更處方工藝，也可視同通過(guò)一致性評價(jià)。

       對于已在境外上市但未在國內上市的品種，無(wú)種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學(xué)研究數據等技術(shù)資料向國家食品藥品監督管理總局提出上市申請，審評通過(guò)的視同通過(guò)一致性評價(jià)。

       這個(gè)政策對以境外上市申報的仿制藥無(wú)疑是的利好，不僅免去了藥學(xué)研究和生物等效性試驗這兩個(gè)核心步驟，至少可以省去近 18 個(gè)月（藥學(xué)研究+BE 試驗）的時(shí)間，也為企業(yè)節省了大量的經(jīng)費和時(shí)間，有助于在同品種一致性評價(jià)的競爭中處于領(lǐng)先地位。

       如擁有海外 ANDA 文號較多企業(yè)如華海藥業(yè)，就按照此法規在申報品種的數量上處于遙遙領(lǐng)先的地位。

       一致性評價(jià)競爭格局

       一致性評價(jià)問(wèn)題的來(lái)源錯綜復雜，但本質(zhì)問(wèn)題還是國內整體研發(fā)實(shí)力不足，在處方設計、工藝研究等方面都存在紕漏，最終導致了質(zhì)量、療效低下。一致性評價(jià)也不僅僅是通過(guò)一次性藥學(xué)等效性、BE試驗就可以彌補回來(lái)的，它對于整體醫藥生態(tài)圈都提出了較高的要求，本土研發(fā)實(shí)力、制備工藝水平、生產(chǎn)流程優(yōu)化、原料藥標準化、制劑能力都要銜接上。

       這次一致性評價(jià)政策的公布，成為本土藥物仿制市場(chǎng)的催化劑，帶來(lái)了不小的動(dòng)蕩。對于政府來(lái)說(shuō)，仿制藥標準化將可以極大壓縮原研藥市場(chǎng)的空間，節省更多的醫療支出費用，肅清這個(gè)云龍混雜的市場(chǎng)；本土藥企也能集中自己的優(yōu)勢，避免產(chǎn)品線(xiàn)冗長(cháng)帶來(lái)競爭力不足問(wèn)題，進(jìn)一步提升核心競爭力，逐步向國際化標準靠攏。畢竟一個(gè)品種動(dòng)輒600-800萬(wàn)元真金白銀的投入，對于大部分公司來(lái)說(shuō)都需要一定時(shí)間來(lái)回收成本；18年年底大限將至，藥企只能有所割舍，挑選核心重點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)行一致性的評價(jià)。

       整體來(lái)說(shuō)，在這次一致性評價(jià)浪潮中，本土仿制藥市場(chǎng)將引來(lái)市場(chǎng)大洗牌，幾家歡喜幾家憂(yōu)。等效性的標準化讓行業(yè)領(lǐng)先的藥企逐漸脫穎而出，呈現“強者恒強”的寡頭時(shí)代。對于其他藥企來(lái)說(shuō)，這也是提升核心競爭力的機會(huì )，只有孤注一擲在仿制藥申請中搶占份額，才能實(shí)現市場(chǎng)的反超，實(shí)現產(chǎn)能升級的轉型。

       因原研藥和本土仿制所占份額和競爭情況的不同，整個(gè)仿制藥市場(chǎng)大致分為三個(gè)類(lèi)別。

       一是市場(chǎng)規模大、原研占據主導地位，競爭者眾多的品種，率先通過(guò)一致性評價(jià)的企業(yè)，能夠在激烈競爭中脫穎而出，積攢優(yōu)勢，逐步反超原研藥。以降血脂重磅產(chǎn)品的瑞舒伐他汀鈣為例。如正大天晴作為第一家通過(guò)一致性評價(jià)通過(guò)的公司，有望在市場(chǎng)份額上有更大增長(cháng)空間，而阿斯利康作為原研藥公司，原來(lái)一支獨大的優(yōu)勢也逐漸消失。

       二是市場(chǎng)規模大、原研藥占主導地位、競爭格局良好的品種，市場(chǎng)份額較大的企業(yè)通過(guò)一致性評價(jià)將能夠進(jìn)一步鞏固已有的優(yōu)勢，份額小的企業(yè)能夠通過(guò)一致性評價(jià)迎來(lái)巨大的提升空間。如信立泰，由于賽諾菲原研藥價(jià)格較高，在實(shí)際的銷(xiāo)售量上，信立泰的泰嘉（商品名）已經(jīng)超過(guò)原研藥，有望在未來(lái)幾年成為國內氯吡格雷市場(chǎng)的領(lǐng)軍企業(yè)。

       三是市場(chǎng)規模較大、原研份額較小、國內企業(yè)眾多但缺少“統治性”龍頭的大普藥品種，由于國產(chǎn)企業(yè)難分上下，率先通過(guò)一致性評價(jià)的國內企業(yè)將快速搶占其他國內企業(yè)市場(chǎng)份額，實(shí)現“贏(yíng)者通吃”。