據最新一期《科學(xué)進(jìn)展》報道，美國麻省理工學(xué)院（MIT）研究人員發(fā)現了一種可靶向幾乎一半基因組位點(diǎn)的Cas9酶，從而極大地擴展了基因編輯工具的適用范圍。
盡管基因編輯工具近年來(lái)取得了相當大的成功，但CRISPR-Cas9在基因組上可訪(fǎng)問(wèn)的位點(diǎn)數量仍然有限。這是因為CRISPR需要在基因組靶向位點(diǎn)側翼的一段特定序列——原型間隔區相鄰基序（PAM）來(lái)識別該位點(diǎn)。最廣泛使用的Cas9酶——化膿性鏈球菌Cas9，需要兩個(gè)G核苷酸作為其PAM序列，這極大地限制了其可靶向的位點(diǎn)數量（約占基因組上9.9%的位點(diǎn)）。
MIT分子機器研究小組負責人約瑟夫·雅各布森教授表示，CRISPR就像一個(gè)非常準確和高效的郵政系統，只要郵政編碼以零結尾，就可以精確到達想要去的任何地方。但正因為其非常準確和具體，也限制了可以去到的地點(diǎn)數量。
為了開(kāi)發(fā)更通用的CRISPR系統，研究人員利用算法對細菌序列進(jìn)行生物信息學(xué)檢索，以確定是否存在類(lèi)似的、對PAM限制性要求較低的酶。為此，他們開(kāi)發(fā)了一種數據分析軟件工具，并在實(shí)驗室中構建了CRISPR的合成版本，以評估新發(fā)現酶的性能。
研究最終發(fā)現，最成功的酶是來(lái)自犬鏈球菌的ScCas9，其與目前廣泛使用的Cas9酶非常相似，但能夠靶向常用酶不能靶向的DNA序列。新酶只需要一個(gè)而不是兩個(gè)G核苷酸作為其PAM序列，從而在基因組上開(kāi)辟了更多的靶向位點(diǎn)，允許CRISPR靶向許多先前已經(jīng)超出系統范圍的特異性疾病突變。
例如，一個(gè)典型的基因長(cháng)度約為1000個(gè)堿基，如果只是簡(jiǎn)單地敲除整個(gè)基因，其可為研究人員提供許多不同的靶向位點(diǎn)。但鐮狀細胞性貧血等疾病是由單一堿基突變引起的，這使其更難以靶向。
雅各布森認為，堿基編輯不僅僅是找到基因中1000個(gè)堿基的任意位置并將其敲除的問(wèn)題，而是一個(gè)以非常精確的方式進(jìn)入并糾正想要改變的基因的問(wèn)題。新的CRISPR工具在這些應用中具有非常大的潛力，未來(lái)或能追蹤基因組上的每個(gè)位點(diǎn)。
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