同濟大學(xué)醫學(xué)院、同濟大學(xué)附屬肺科醫院戈寶學(xué)教授，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授研究團隊合作首次系統闡釋了cGAS完全獨立于DNA識別功能的細胞核內的全新功能，為基于干預cGAS進(jìn)入細胞核而開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎。10月25日，這一重要研究成果在線(xiàn)發(fā)表于《自然》（Nature）。
今天凌晨，Nature雜志社給研究團隊發(fā)來(lái)郵件稱(chēng)，該論文還將被國際著(zhù)名學(xué)術(shù)刊物Nature Reviews Molecular Cell Biology作為亮點(diǎn)報道。
cGAS，名為環(huán)鳥(niǎo)腺苷酸合成酶，是DNA識別受體，由美國著(zhù)名華人學(xué)者陳志堅教授首次鑒定發(fā)現，在DNA識別和固有免疫領(lǐng)域具有里程碑意義。該合成酶能促進(jìn)I型干擾素和免疫因子產(chǎn)生。
細胞在正常生長(cháng)代謝過(guò)程中，受各種內外因素影響，DNA總會(huì )受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最為嚴重的一種，它不能被修復或被錯誤修復都將會(huì )導致基因組的不穩定性增加，進(jìn)而誘發(fā)染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終會(huì )使細胞進(jìn)入凋亡、衰老甚至導致腫瘤的發(fā)生。
研究人員發(fā)現，cGAS在細胞發(fā)生DNA損傷時(shí)可轉位入細胞核內，并被招募至DNA受損的位點(diǎn)，通過(guò)干擾PAPR1/Timeless復合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復，進(jìn)而增加了基因組的不穩定性并最終增加了腫瘤生成風(fēng)險。研究還發(fā)現，cGAS對DNA修復的抑制作用是一條完全獨立于其DNA識別功能的通路。
“cGAS會(huì )抑制DNA修復、促進(jìn)腫瘤形成，這是我們在國際上首次發(fā)現cGAS所具有的一個(gè)全新功能。”戈寶學(xué)介紹說(shuō)，以往對cGAS的認識都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個(gè)DNA受體，能夠對外界病原微生物以及人體細胞質(zhì)內自身DNA進(jìn)行識別，并激活免疫應答，對它的生理過(guò)程研究也只是在細胞質(zhì)內。然而，cGAS這一促癌功能是首次被發(fā)現，因此這一成果將把cGAS的功能研究推向一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。
這一重要發(fā)現為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎。“cGAS好比是一個(gè)關(guān)在瓶子里的惡魔”，戈寶學(xué)表示，“入核”是個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，如果我們能對cGAS進(jìn)行干預，把它一直“關(guān)”在胞漿內，它就不會(huì )闖進(jìn)“細胞核”內干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中一個(gè)重要的靶點(diǎn)。
“做研究要拓寬思維和視野，事物存有陰陽(yáng)兩方面，希望我們的這一發(fā)現能夠給科研工作者提供一些研究思路和創(chuàng )新啟示。”戈寶學(xué)教授說(shuō)。
戈寶學(xué)教授與毛志勇教授為本文的共同通訊作者，同濟大學(xué)附屬肺科醫院副研究員劉海鵬、同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生張海萍以及同濟大學(xué)醫學(xué)院博士研究生吳向陽(yáng)為本文的共同第一作者。此研究工作由科技部、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等資助，同時(shí)得到復旦大學(xué)、湘雅醫學(xué)院、德國馬普感染生物學(xué)研究所等研究團隊的支持。
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