德國制藥巨頭默克（Merck KGaA）與合作伙伴輝瑞（Pfizer）近日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )會(huì )議（ESMO2018）上公布了PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌（RCC）的III期臨床研究JAVELIN Renal 101的詳細數據。
該研究是一項全球性、多中心、隨機（1:1）研究，在886例晚期RCC患者中開(kāi)展，評估了Bavencio聯(lián)合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于一線(xiàn)治療的療效和安全性。該研究的主要目的是證明Bavencio+Inlyta組合療法在延長(cháng)PD-L1陽(yáng)性晚期RCC患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）優(yōu)于Sutent（sunitinib，舒尼替尼）單藥療法。研究中，Bavencio+Inlyta治療組接受每2周一次靜脈輸注Bavencio（10mg/kg）以及每日2次口服Inlyta（5mg），Sutent單藥組接受每日1次口服Sutent（50mg），每治療4周停藥2周。
Sutent是過(guò)去10年來(lái)一線(xiàn)治療RCC的標準護理藥物。由獨立數據監測委員會(huì )（DMC）開(kāi)展的一項中期分析結果顯示，與Sutent單藥療法相比，Bavencio+Inlyta組合療法在PD-L1陽(yáng)性（表達水平≥1%，主要目標）患者群體以及整個(gè)研究群體（不論PD-L1表達如何，次要目標）中均使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低，具體為：PD-L1陽(yáng)性群體疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低39%（中位PFS：13.8個(gè)月[11.1，未達到] vs 7.2個(gè)月[5.7-9.7]；HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p＜0.0001），在整個(gè)研究群體中疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低31%（中位PFS：13.8個(gè)月[11.1，未達到] vs 8.4個(gè)月[6.9-11.1]；HR=0.69[95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001）。此外，確認的客觀(guān)緩解率（ORR）方面，Bavencio+Inlyta治療組為是Sutent單藥組的2倍多（55.2% vs 25.5%）。更重要的是，該組合療法的療效與患者預后無(wú)關(guān)，在預后好、中、差患者中均表現一致。
在中期分析時(shí)，OS數據尚未成熟。該研究將繼續進(jìn)行，以評估OS及其他終點(diǎn)。安全性方面，該研究中Bavencio、Inlyta、Sutent的不良事件與所有3種藥物已知的安全概況一致，沒(méi)有觀(guān)察到新的安全信號。
默克全球研發(fā)主管兼執行副總裁Luciano Rossetti表示，“來(lái)自該研究的積極結果支持了將免疫檢查點(diǎn)抑制劑Bavencio與酪氨酸激酶抑制劑Inlyta聯(lián)合用藥一線(xiàn)治療晚期RCC患者的潛力。同時(shí)也支持了我們將Bavencio與目前已獲批的新藥和新型制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥的堅定信念，這也是Bavencio整個(gè)JAVELIN臨床開(kāi)發(fā)項目的一個(gè)重點(diǎn)。”
JAVELIN研究包括至少30個(gè)臨床項目、8個(gè)III期臨床研究，涉及超過(guò)15種不同腫瘤類(lèi)型的8600多例患者。除了RCC，這些腫瘤類(lèi)型還包括：乳腺癌、胃/胃-食管交界癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、默克爾細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌。
基于上述中期分析數據，默克和輝瑞已計劃向美國FDA和歐盟EMA提交一份監管申請文件，并計劃與全球其他監管機構討論這些結果。在美國，FDA于2017年12月已授予Bavencio+Inlyta一線(xiàn)治療晚期RCC的突破性藥物資格。盡管目前已有可用的治療方法，晚期RCC患者的預后仍然很差。據估計，大約有20%-30%的患者在首次確診時(shí)已處于轉移階段，轉移RCC患者的5年生存率約為12%。
Bavencio屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類(lèi)腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力。輝瑞于2014年11月與默克簽署高達28.5億美元協(xié)議，進(jìn)軍PD-(L)1領(lǐng)域。2017年3月，Bavencio獲美國FDA批準上市，成為全球首個(gè)治療轉移性默克爾細胞癌（mMCC）的免疫療法，這是一種比黑色素瘤預后更差的侵襲性皮膚癌。
一線(xiàn)治療腎細胞癌競爭升級
值得一提的是，本次ESMO會(huì )議上，默沙東也公布了其PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯(lián)合Inlyta一線(xiàn)治療晚期RCC的關(guān)鍵性III期臨床研究KEYNOTE-426的數據。中期分析數據顯示，與Sutent單藥相比，Keytruda與Inlyta聯(lián)合治療在OS、PFS、ORR方面均表現出統計學(xué)顯著(zhù)和臨床意義的改善。更重要的是，OS、PFS 和ORR在所有風(fēng)險群體中與PD-L1表達水平無(wú)關(guān)。
另一方面，百時(shí)美施貴寶（BMS）也公布了免疫腫瘤學(xué)組合療法Opdivo+Yervoy一線(xiàn)治療晚期或轉移性RCC的III期臨床研究CheckMate-214的積極數據，數據顯示，與Sutent單藥治療相比，Opdivo+Yervoy治療組PFS顯著(zhù)延長(cháng)。
今年4月，BMS的Opdivo+Yervoy免疫組合已經(jīng)獲美國FDA批準，一線(xiàn)治療中高危晚期RCC，該組合已成功取代輝瑞Sutent和Exelixis公司的Cabometyx（cabozantinib）等傳統TKI成為一線(xiàn)RCC的護理標準。
但值得注意的是，Opdivo+Yervoy僅在中高危RCC患者中療效超越Sutent，而在預后良好的RCC患者中優(yōu)勢并不明顯。因此，默克/輝瑞的Bavencio+Inlyta組合在低、中、高危RCC患者中具有的一致療效可能是一個(gè)優(yōu)勢。
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