近日，拜耳與合作伙伴Oncology在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )會(huì )議（ESMO2018）上公布了新型“廣譜”靶向抗癌藥larotrectinib治療涵蓋24種獨特腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥成人及兒童患者的更新臨床數據。
報告包括對首批55例連續入組的TRK融合癌癥成人及兒童患者額外隨訪(fǎng)大約一年的數據，這些患者來(lái)自I期成人研究、II期臨床研究（NAVIGATE）、I/II期兒科研究（SCOUT），構成了支持larotrectinib NDA申請的主數據集分析群體。報告還包括隨后入組的67例TRK融合癌癥患者的數據，這些患者構成了補充數據集分析群體。所報告的數據基于2018年7月30日的數據截止日期。
這也是調查一種單一目的藥物治療TRK融合癌癥療效和安全性的唯一一項分析報告。122例患者的整合數據集（包括主數據集和補充數據集，109例納入療效分析）包括涵蓋24種獨特腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥成人及兒科患者，年齡范圍從大約1個(gè)月到80歲，腫瘤類(lèi)型包括10種不同的軟組織肉瘤，以及14種其他類(lèi)型癌癥（唾液腺、乳腺、小兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺、黑色素瘤、結腸、胃腸道間質(zhì)瘤、乳腺、骨肉瘤、膽管癌、不明原發(fā)癌、先天性中胚層腎瘤、闌尾和胰 腺的癌癥）。數據集包括了入組3項臨床研究的RECIST可評估疾病患者，而不論先前治療或用于確定患者TRK融合狀態(tài)的檢測方法學(xué)。在ESMO 2018大會(huì )報告中，緩解評估基于調查員評估。
在主要數據集中，總緩解率（ORR）為80%（n=44/55，95%CI：67-90%），部分緩解率（PR）為62%、完全緩解率（CR）為18%。在補充數據集中，ORR為81%（n=44/54，95%CI：69-91%）、PR為65%、CR為17%。橫跨兩個(gè)數據集，ORR為81%（n=109，95%CI：72-88%）、PR為63%、CR為17%。這些數據沒(méi)有包括正在等待初始緩解評估和繼續研究的13例患者。
在主要數據集和補充數據集中，中位隨訪(fǎng)17.6個(gè)月和7.4個(gè)月的數據顯示，中位緩解持續時(shí)間（mDOR）均未達到。在主數據集中，Kaplan-Meier里程碑分析自2017年7月數據截止日期以來(lái)有所改善：在6個(gè)月時(shí)，88%的緩解繼續保持（2017年7月數據截止日期為83%）；12個(gè)月時(shí)，75%的緩解繼續保持（2017年7月數據截止日期為71%）。
補充數據集的Kaplan-Meier里程碑分析與主要數據集高度一致：在6個(gè)月時(shí)，93%的緩解正在進(jìn)行；在12個(gè)月時(shí)，81%的緩解正在進(jìn)行。橫跨整合數據集，截止2018年7月數據截止日期，84%的緩解患者仍在接受治療或已接受根治性目的手術(shù)。
安全性數據集涵蓋了整個(gè)癌癥患者群體（n=207）的larotrectinib安全數據。報告的大多數不良事件（AE）是1級或2級，治療相關(guān)的3級或4級AE發(fā)生在不超過(guò)5%的患者中。在122例TRK融合癌癥患者中，11例（9%）需要減少該藥物劑量，在所有情況下，劑量降低的患者在較低劑量下維持緩解，1例患者（＜1%）因一種AE中斷治療。
larotrectinib：新型“廣譜”靶向抗癌藥，治療多達24種TRK融合癌癥
丹麥哥本哈根國家級醫院Rigshospitalet腫瘤學(xué)系醫學(xué)博士Ulrik Lassen評論稱(chēng)，“larotrectinib在這些研究中治療涵蓋不同年齡、腫瘤起源部位或中樞神經(jīng)系統（CNS）受累的TRK融合癌癥患者獲得的緩解數據令人興奮。在補充數據集中，緩解率幾乎與主數據集相同，并且隨著(zhù)患者隨訪(fǎng)時(shí)間延長(cháng)，緩解持續時(shí)間實(shí)際上增加了。larotrectinib的治療經(jīng)驗提供了強有力的臨床證據，支持開(kāi)發(fā)針對致癌驅動(dòng)靶點(diǎn)的單用途藥物，并強調了腫瘤基因組譜能夠識別NTRK基因融合及其他激活該病的重要性。”
神經(jīng)營(yíng)養酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合是存在于廣泛類(lèi)型腫瘤的異?；蚋淖?，導致失控的TRK信號及腫瘤生長(cháng)。越來(lái)越多的證據表明，編碼TRKs蛋白的基因NTRKs可能與其他基因異常融合，產(chǎn)生可導致癌癥在全身多處部位生長(cháng)的信號。在臨床研究中，larotrectinib針對TRK融合腫瘤表現出顯著(zhù)且持久的抗腫瘤活性，無(wú)論患者年齡及腫瘤類(lèi)型如何。
larotrectinib是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑制劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），關(guān)閉導致TRK融合腫瘤生長(cháng)的信號通路。監管方面，美國FDA已授予該藥物治療NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤成人及兒童患者的優(yōu)先審查資格，其處方藥用戶(hù)收費法（PDUFA）目標日期為2018年11月26日；在歐洲，拜耳已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了larotrectinib用于相同適應癥的上市許可申請（MAA）。目前，拜耳也正在向其他市場(chǎng)監管機構提交該藥物的上市申請文件。
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