Loxo Oncology是一家臨床階段的美國生物制藥公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)高度選擇性小分子靶向藥物用于治療由基因組學(xué)定義的癌癥/腫瘤。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予選擇性轉染期間重排（RET）激酶抑制劑LOXO-292治療既往接受其他方案后病情進(jìn)展且沒(méi)有可接受的替代治療方案以及需要系統治療的晚期RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者的突破性藥物資格（BTD）*。
值得一提的是，此次是LOXO-292獲得的第3個(gè)BTD。此前，美國FDA于今年9月已授予LOXO-292治療兩種類(lèi)型癌癥的BTD，具體為：1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進(jìn)展、需要系統治療（全身治療）的轉移性RET融合陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者；2）既往接受治療后病情進(jìn)展且沒(méi)有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。
FDA授予LOXO-292治療三種類(lèi)型癌癥的BTD，均基于一項正在開(kāi)展的全球性I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數據。該研究是一項開(kāi)放標簽、多中心研究，在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展，包括RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤、MTC及其他攜帶RET激活的腫瘤。該研究包括兩部分：I期（劑量遞增）和II期（劑量擴展）。
今年6月初在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上公布的I期研究數據顯示：截止4月2日，共計82例患者被納入8個(gè)劑量遞增隊列，其中許多患者除已接受多激酶抑制劑（MKI）治療外，還有46%的患者曾接受過(guò)化療、24%的患者曾接受過(guò)免疫治療（NSCLC患者中占47%）。數據顯示，LOXO-292在RET融合陽(yáng)性腫瘤患者中的總緩解率（ORR）為77%，其中NSCLC中為77%，其他腫瘤中為78%；在RET突變MTC患者中的ORR為45%，在無(wú)已知激活RET改變的患者中的ORR為0%。
9月底，Loxo公司在2018年國際肺癌研究協(xié)會(huì )（IASLC）第19屆世界肺癌大會(huì )上公布了肺癌隊列的更新數據。自2018年ASCO之后，對38例RET融合陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行了額外3.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中包括8例最近入組的患者。數據顯示，中位隨訪(fǎng)9.5個(gè)月，對LOXO-292治療表現出應答的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治療。納入最近入組的8例患者之后，RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中確認的ORR為68%
10月初，2018年第88屆美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）年會(huì )公布了RET突變MTC隊列及RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌隊列的更新數據。自2018年ASCO之后，對38例RET突變MTC患者和RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者進(jìn)行了額外3.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中包括9例最近入組的患者。數據顯示，中位隨訪(fǎng)8.4個(gè)月，對LOXO-292治療表現出應答的RET突變MTC患者中有94%（n=16/17）仍在接受治療；中位隨訪(fǎng)8.5個(gè)月，對LOXO-292治療表現出應答的RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者中有（n=7/7）仍在接受治療。納入最近入組的9例患者之后，RET突變MTC患者中的ORR為59%（確認的ORR為56%）、RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者中確認的ORR為78%。
LOXO-292是一種強效、口服、高度選擇性RET激酶抑制劑。RET基因是一個(gè)在轉染過(guò)程中發(fā)生重排的原癌基因，并因此而得名，該基因編碼一種細胞膜受體酪氨酸激酶，其異常是多種類(lèi)型腫瘤的罕見(jiàn)驅動(dòng)因素。據估計，RET融合存在于大約2%的NSCLC、10%-20%的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和其他類(lèi)型甲狀腺癌、以及其他癌癥（如結直腸癌）亞組中；RET點(diǎn)突變存在于大約60%的MTC中。RET融合及RET點(diǎn)突變癌癥主要依賴(lài)于RET激酶的激活來(lái)維持其增殖和存活，這種依賴(lài)性通常被稱(chēng)為“致癌基因成癮”，使得這類(lèi)腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。LOXO-292旨在抑制天然的RET信號轉導以及預期的獲得性耐藥機制。目前，LOXO-292正處于I/II期臨床研究，用于腫瘤中攜帶異常的RET激酶的患者。
除了LOXO-292之外，Loxo公司還有多個(gè)靶向藥物處于臨床開(kāi)發(fā)，包括：larotrectinib，與拜耳合作開(kāi)發(fā)，這是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑，處于II期臨床開(kāi)發(fā)，用于治療NTRK基因融合陽(yáng)性實(shí)體瘤；LOXO-195，與拜耳合作開(kāi)發(fā)，這是一種新一代TRK抑制劑，用于克服潛在的獲得性耐藥；LOXO-305，這是一種可逆性BTK抑制劑，處于臨床前開(kāi)發(fā)，治療B細胞癌；FGFR項目，處于臨床前開(kāi)發(fā)，治療成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）存在異常改變的癌癥。
*BTD是FDA的一個(gè)新藥評審通道，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實(shí)質(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時(shí)間內為患者提供新的治療選擇。
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