創(chuàng )新是醫藥行業(yè)的生命力所在。新藥研發(fā)是一個(gè)充滿(mǎn)創(chuàng )新與挑戰的行業(yè)，但創(chuàng )新與挑戰都意味著(zhù)風(fēng)險，風(fēng)險是制約創(chuàng )新的關(guān)鍵因素。所以，質(zhì)量風(fēng)險管理一直都是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱門(mén)話(huà)題。
為了規避臨床研究中的各種風(fēng)險，臨床研究在具體的操作層面往往是非常保守的。在操作層面采用保守的方法以及臨床研究人員的實(shí)際操作經(jīng)驗，對于新藥研發(fā)風(fēng)險的規避至關(guān)重要。
“保守”原理
ICH E6二十年不變
ICH E6是關(guān)于臨床研究的操作和質(zhì)量管理最基本的指導原則。第一版ICH E6是在1996年頒布的，一直到2016年才頒布了第二版。這二十年間，科學(xué)技術(shù)發(fā)生了翻天覆地的變化，各種新的技術(shù)和方法都早已在臨床研究中得到了應用，但ICH E6這二十年來(lái)一直保持不變。ICH E6的第二版在第一版的基礎上增加了許多內容，但是對原有內容沒(méi)有進(jìn)行一個(gè)字的更改。這充分體現了這個(gè)行業(yè)的保守性。盡量延續既往經(jīng)驗，減少不必要的改變，可降低新藥研發(fā)的風(fēng)險，讓新藥創(chuàng )新得以實(shí)現。
美國FDA在2013年8月頒布了《基于風(fēng)險的臨床研究監查》指導原則，鼓勵用中心化的監查取代現場(chǎng)監查。但是5年過(guò)去了，大多數臨床研究仍然還是以現場(chǎng)監查為主，這是這個(gè)行業(yè)的保守性決定的，因為任何變化都意味著(zhù)風(fēng)險。
CRO風(fēng)險管理走在前面
對于風(fēng)險管理，專(zhuān)業(yè)的CRO公司走在了前面。專(zhuān)業(yè)的CRO公司在臨床研究的幾乎所有領(lǐng)域都是走在了最前面，這是CRO公司的專(zhuān)業(yè)化特點(diǎn)決定的。專(zhuān)業(yè)的CRO公司有成熟的風(fēng)險管理計劃模板，也提供風(fēng)險管理培訓，但CRO公司的項目經(jīng)理在撰寫(xiě)風(fēng)險管理計劃的時(shí)候往往感到比較空洞，例如他們通常也就是將患者入組緩慢、倫理批準慢、方案變更造成額外的拖延等因素作為風(fēng)險寫(xiě)入風(fēng)險管理計劃之中，但也覺(jué)得這些因素并不構成真正的風(fēng)險。
事實(shí)上也是如此。由于藥品本身的問(wèn)題，例如藥品療效和安全性不足等導致的風(fēng)險，不是CRO公司的風(fēng)險，是申辦方的風(fēng)險，這個(gè)風(fēng)險不需要CRO公司來(lái)承擔。而在臨床研究的操作層面，對于CRO公司而言，是沒(méi)有太大風(fēng)險的。由于專(zhuān)業(yè)CRO公司有成熟的SOP和專(zhuān)業(yè)的臨床研究人員，所以CRO公司能夠有效規避臨床研究中的風(fēng)險。CRO公司的專(zhuān)業(yè)人員，在新藥研發(fā)這樣風(fēng)險巨大的行業(yè)工作，撰寫(xiě)著(zhù)風(fēng)險管理計劃，卻往往不能對風(fēng)險感同身受，原因就在于此。
但是，對于一個(gè)新的創(chuàng )新型藥企而言，風(fēng)險管理計劃就很容易寫(xiě)，因為風(fēng)險太多也太大了，每個(gè)環(huán)節都可能出問(wèn)題，不用思考就能感覺(jué)到。要規避這些風(fēng)險，應該在操作層面盡量保守，同時(shí)要重視有豐富一線(xiàn)經(jīng)驗人員的意見(jiàn)。
“保守”實(shí)操
對SOP的三條忠告
ICH GCP要求申辦方公司必須建立自己的質(zhì)量管理系統，SOP是質(zhì)量管理系統中最重要組成部分。為了規避風(fēng)險，各公司在SOP的建立上應該注意以下幾點(diǎn)：
SOP的制定要基于公司目前運營(yíng)的實(shí)際情況，不要直接拷貝現成的SOP?？善刚垖?zhuān)業(yè)公司幫助制定SOP，但應該采取公司內部人員同專(zhuān)業(yè)公司合作的方式，專(zhuān)業(yè)公司僅僅起到指導的作用，不要替代公司內部人員撰寫(xiě)SOP。
SOP的制定一定要參考其他成熟公司的操作模式。這一點(diǎn)似乎同上一點(diǎn)有些矛盾，但實(shí)際上不矛盾。公司SOP要有自己的特色，但一定要借鑒。這種借鑒是規避風(fēng)險的重要方法。新藥鼓勵創(chuàng )新，但SOP方面盡量不要創(chuàng )新。就像前文提到的ICH E6的更新和監查方法的更新（中心化監查）一樣，操作層面的任何創(chuàng )新都需要十分謹慎。
雖然SOP往往每?jì)赡暌乱淮?，但如果不是SOP有明顯不合理，或無(wú)法操作，對SOP的任何變化都要十分慎重。有時(shí)一個(gè)小小的程序變化會(huì )導致整個(gè)項目以至整個(gè)公司陷入混亂之中，所以需要謹慎。
盡量不要對方案進(jìn)行修改
在方案設計上也需要保守。盡量模仿已有的、成功的方案設計，有利于規避臨床研究中的風(fēng)險。例如入排標準、對照組選擇、主要評價(jià)指標、療程等，應盡量參照其他成功的臨床研究設計，一般不要去另辟蹊徑。在統計學(xué)方法的選擇上，盡量采用常規的統計方法。雖然方案的修改或增補，是新藥臨床研究中很常見(jiàn)的事，但在臨床研究過(guò)程中應盡量減少對方案不必要的修改。如果不涉及藥品療效判定以及受試者安全性，就盡量不要對方案進(jìn)行修改。
現在很多公司在做電子病例報告表。為了提高競爭力，很多公司對電子病例報告表進(jìn)行了創(chuàng )新，增加了許多功能。而實(shí)際上這也是在增加風(fēng)險。將自己的電子病例報告表做得幾乎同現在流行的大公司電子病例報告表一模一樣，才是最有競爭力的。那些其他的功能往往也是無(wú)用的，或不合規的。
綜上所述，在臨床研究操作層面，盡量采取保守的方法，是規避風(fēng)險的重要手段。
一線(xiàn)研究人員經(jīng)驗要重視
在風(fēng)險規避中，一線(xiàn)臨床研究人員的經(jīng)驗往往起到關(guān)鍵作用。
臨床研究的操作往往會(huì )被誤認為沒(méi)有含金量。例如，很多CRA在面試的時(shí)候，問(wèn)的問(wèn)題往往是：“我以后有沒(méi)有機會(huì )做方案設計？”似乎只有發(fā)明新藥、設計方案等才是高大上的事，而對臨床研究法規和GCP的了解、對臨床研究程序的熟悉程度、對各個(gè)醫院的具體情況的了解似乎都是不上檔次的。
這是一種誤解。臨床研究是新藥成功上市前的臨門(mén)一腳，相當于一支足球隊的前鋒。如果沒(méi)有臨床研究操作人員的最后把關(guān)，前期的投入可能會(huì )化為烏有。
雖然臨床研究行業(yè)非常重視法規、GCP和科學(xué)的設計，但是，對于一件具體事情的處理方法，往往不是從理論知識中能夠推理出來(lái)的，而是要看一線(xiàn)項目管理人員是否有相關(guān)的經(jīng)驗、處理過(guò)同樣的事情。
對于同樣事件的處理，往往采用既往使用過(guò)的方法。多個(gè)項目直至多個(gè)公司采用同樣的方法，可以逐漸形成被行業(yè)所認可的方法，也會(huì )逐漸得到藥監部門(mén)認可，這是這個(gè)行業(yè)的規律。有經(jīng)驗的臨床研究操作人員往往可以洞察臨床研究中任何改變所帶來(lái)的風(fēng)險，他們的職位不一定高，但應該尊重他們的意見(jiàn)。
結語(yǔ)<<<
總之，要規避風(fēng)險，首先不要去做一些沒(méi)有必要的改變，增加那些沒(méi)有必要增加的風(fēng)險。
采用保守的操作模式、重視臨床研究操作人員的經(jīng)驗，是規避風(fēng)險的有效手段。
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