雖然帕金森病的特征早在200年前就被發(fā)現，但是直到本世紀，在解開(kāi)這一神經(jīng)退行性疾病的病因方面才剛剛取得重大進(jìn)展。這些機理方面的進(jìn)展加速了相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)，專(zhuān)家們認為不久我們將有望看到預防或減緩此類(lèi)疾病進(jìn)展的新療法出現。

      “在過(guò)去的20年中，人們已經(jīng)意識到遺傳學(xué)及其與環(huán)境和生活方式的相互作用，可能導致帕金森病的風(fēng)險。”Michael J. Fox帕金森研究基金會(huì )（MJFF）總裁兼首席執行官Todd Sherer博士認為：“在大多數情況下，遺傳易感性和環(huán)境因素共同導致帕金森病。”

      Sherer博士解釋?zhuān)罱两鹕⊙芯咳〉每茖W(xué)上的突破，基于這些突破已經(jīng)開(kāi)展的針對帕金森病特定遺傳因素的臨床試驗“有可能減緩或阻止疾病進(jìn)展”。

      Amarantus Biosciences的總裁兼首席執行官Gerald Commissiong先生談到，他們公司正在開(kāi)發(fā)一種治療帕金森病的神經(jīng)營(yíng)養因子，他認為“患者的功能性治療方法已經(jīng)觸手可及”。他補充說(shuō)：“我認為可能帶來(lái)重大進(jìn)展的潛在技術(shù)已經(jīng)存在，問(wèn)題是如何把這些進(jìn)展組合到一起，改變疾病療法。”

      Inhibikase公司的首席執行官兼創(chuàng )始人Milton Werner博士對此表示贊同：“我們公司相信治愈是可能的，可能是通過(guò)聯(lián)合治療策略。”Inhibikase正在開(kāi)發(fā)一種小分子激酶抑制劑，干擾帕金森病的發(fā)生和進(jìn)展。

      Prothena公司的總裁兼首席執行官Gene Kinney博士認為，“對于神經(jīng)科學(xué)研究來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻，我對在不久的將來(lái)出現新的和更好的治療方法，感到非常樂(lè )觀(guān)。”Prothena公司正在開(kāi)發(fā)針對特定蛋白質(zhì)的單克隆抗體，這種蛋白質(zhì)被認為與帕金森病發(fā)生有關(guān)。

      根據ParkinsonsDisease.net提供的患病率數據，帕金森病是僅次于阿茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病。MJFF提到，美國有近100萬(wàn)名帕金森病患者，針對該疾病的醫療花費每年估計高達260億美元。

      2018年1月《美國醫學(xué)會(huì )雜志-神經(jīng)病學(xué)（JAMA Neurology）》上發(fā)表的報告認為帕金森病正在流行，強調了帕金森病新療法開(kāi)發(fā)的緊迫性。根據報告，“神經(jīng)系統疾病現正成為世界上致殘的主要原因。其中增長(cháng)最快的是帕金森病，速度已經(jīng)超過(guò)了阿茲海默病。”

      與此同時(shí)，報告稱(chēng)，到2040年，全球帕金森病患者人數預計將翻一番，從2015年的近700萬(wàn)增加到1400多萬(wàn)。

      最近，藥明康德“藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)未來(lái)”專(zhuān)題系列，以帕金森病為主題，邀請了全球帕金森病領(lǐng)域的幾位專(zhuān)家，在病情的復雜性、研究人員面臨的挑戰以及藥物開(kāi)發(fā)的最新進(jìn)展方面進(jìn)行深入探討。專(zhuān)家們包括Gerald Commissiong先生，Gene Kinney博士，Todd Sherer博士和Milton Werner博士。每位專(zhuān)家的單獨訪(fǎng)談可以通過(guò)訪(fǎng)問(wèn)以下鏈接閱讀。

      我們如何理解帕金森病及其病因？

      美國國立神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（NINDS）將帕金森病定義為“一種中樞神經(jīng)系統的退行性疾病，屬于運動(dòng)障礙疾病”，是由于產(chǎn)生多巴胺的腦細胞喪失而引起。

      這種疾病對男性的影響比女性高出50％，平均發(fā)病年齡為60歲，此時(shí)通常出現的癥狀包括震顫，僵硬，運動(dòng)遲緩和平衡受損。

      盡管“細胞丟失死亡的實(shí)際原因”尚不清楚，但NINDS指出，帕金森病與基因突變有關(guān)，如α-突觸核蛋白基因突變，此外還有環(huán)境因素，如接觸毒素和線(xiàn)粒體損害，線(xiàn)粒體是細胞內產(chǎn)生能量的細胞器。

      目前，帕金森病的主要藥物療法是20世紀60年代開(kāi)發(fā)的左旋多巴，它與其他藥物聯(lián)合使用，使腦細胞能夠產(chǎn)生多巴胺。然而，這些藥物只能緩解一部分癥狀，并且不會(huì )阻止疾病的進(jìn)展。

      自2000年人類(lèi)基因組計劃完成以來(lái)，針對帕金森病癥狀和病因的新藥開(kāi)發(fā)數量得以快速增加。

      “在過(guò)去20年中，帕金森病的研究經(jīng)歷了一場(chǎng)遺傳學(xué)革命，為疾病風(fēng)險，發(fā)病和進(jìn)展打開(kāi)了新認識的大門(mén)，產(chǎn)生了科學(xué)家們正在深入研究的治療靶標和生物標志物候選物，”Michael J. Fox基金會(huì )的Todd Sherer博士說(shuō)道。

      Amarantus Biosciences公司的Gerald Commissiong先生補充說(shuō)：“人們常說(shuō)，基因是槍?zhuān)h(huán)境扣 動(dòng) 扳 機。在帕金森病中，這種情況似乎確實(shí)存在。”

      Inhibikase公司的Milton Werner博士認為：“環(huán)境因素很可能有助于帕金森病的發(fā)展，但我認為這仍然是一個(gè)謎。”他補充說(shuō)，更重要的是研究表明“帕金森病的發(fā)展源于聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白導致的損傷，這些聚集積聚在大腦的受影響區域”。

      帕金森病遺傳學(xué)研究的另一個(gè)成果是，我們更加深入了解了疾病的復雜性和多維性。

      “帕金森病不再被認為是一種僅影響調節運動(dòng)的大腦區域的疾病，而是一種影響運動(dòng)以及許多其他功能的全身性疾病，”Prothena公司的Gene Kinney博士說(shuō)。

      同時(shí)，Sherer博士觀(guān)察到：“我們還發(fā)現帕金森病和非腦部疾?。ㄈ绺曛x爾和克羅恩?。┲g的基因相似性，可以幫助我們更好地理解和治療這些疾病。”

      帕金森病的最新療法有哪些？

      目前還沒(méi)有治愈或減緩帕金森病發(fā)展的藥物。NINDS把現有藥物療法分為三類(lèi)：增加多巴胺水平，模擬多巴胺或減緩神經(jīng)遞質(zhì)分解的藥物；針對其他神經(jīng)遞質(zhì)以緩解疾病癥狀的藥物；治療非運動(dòng)癥狀（如抑郁癥）的藥物。

      “神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和阿茲海默病，仍然是醫學(xué)界醫療需求尚未滿(mǎn)足的疾病領(lǐng)域，”Kinney博士說(shuō)：“目前可用于這類(lèi)疾病患者的藥物在治療由腦細胞喪失引起的癥狀方面有些效果，但隨著(zhù)疾病的進(jìn)展效果會(huì )不明顯。”

      然而，最近在對神經(jīng)科學(xué)的遺傳學(xué)理解方面取得的進(jìn)展已經(jīng)改善了對治療方法的期待，Kinney博士補充說(shuō)，這種進(jìn)展得益于揭示“更多導致大腦中多巴胺生成細胞死亡的原因，包括α-突觸核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突觸核蛋白形成稱(chēng)為L(cháng)ewy小體（Lewy bodies）的斑塊，這是該疾病的特征標志”。

      Prothena開(kāi)發(fā)了一種靶向α-突觸核蛋白的抗體PRX002/G7935。Kinney博士說(shuō)，這種候選藥物“旨在靶向并清除聚集的α-突觸核蛋白，防止新聚集體形成，防止聚集體從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到下一個(gè)神經(jīng)元并減緩或減少神經(jīng)變性。”

      Inhibikase公司也聚焦在α-突觸核蛋白。Werner博士解釋說(shuō)，與在帕金森病中運輸錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白相關(guān)的生化路徑，“通過(guò)LAG3和相關(guān)受體將錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白轉運到受影響的神經(jīng)元中，一旦進(jìn)入細胞內，就會(huì )觸發(fā)生化級聯(lián)反應，產(chǎn)生兩種作用：c-Abl激酶化學(xué)修飾α-突觸核蛋白，生成**物質(zhì)，驅動(dòng)神經(jīng)元內部的細胞死亡；化學(xué)修飾的α-突觸核蛋白通過(guò)LAG3受體從一個(gè)神經(jīng)元轉運到下一個(gè)神經(jīng)元，從而推動(dòng)疾病進(jìn)展。”

      Werner博士說(shuō)，Inhibikase公司正在開(kāi)發(fā)“一種c-Abl抑制劑，作為影響帕金森病進(jìn)程的疾病修飾療法”。

      另一方面，Amarantus公司采用再生醫學(xué)方法，專(zhuān)注于中腦星形膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF)。Commissiong先生觀(guān)察到，“MANF是一種內質(zhì)網(wǎng)應激反應蛋白，能夠使多巴胺能神經(jīng)元再生，在帕金森病動(dòng)物模型中顯示出細胞恢復、突觸形成和多巴胺水平正?；男Ч?。”

      Commissiong先生解釋說(shuō)，Amarantus公司計劃將MANF“送入大腦基底神經(jīng)節網(wǎng)絡(luò )的黑質(zhì)和紋狀體……尋求再生多巴胺能神經(jīng)元的功能”。

      Sherer博士說(shuō)，其他帕金森病的遺傳靶標包括GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復激酶2）基因。雖然通常認為α-突觸核蛋白與家族性和更常見(jiàn)的散發(fā)型帕金森病有關(guān)，但GBA和LRRK2基因的突變導致約10％的病例。

      Sherer博士補充說(shuō)，在帕金森病遺傳學(xué)方面取得的進(jìn)展使我們能夠開(kāi)發(fā)出一種“精準醫學(xué)”方法來(lái)對抗復雜的疾病。“這種基于生物學(xué)和病因，而不僅僅是臨床表現的治療策略，將有望在減緩和阻止疾病進(jìn)展中取得成功。”

      MJFF被Sherer博士稱(chēng)為“世界上的致力于帕金森病研究的非盈利資助機構”。自2000年成立以來(lái)，它已投資超過(guò)8億美元，旨在支持改變疾病以及運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀的帕金森病新藥的臨床開(kāi)發(fā)。

      “除了給予資金，我們還建設基礎設施，提供資源幫助科學(xué)家們加速開(kāi)發(fā)他們的項目。我們的基金會(huì )開(kāi)發(fā)了一個(gè)廣泛的研究工具目錄，包括檢測方法、抗體、和疾病模型，這些工具可迅速按成本價(jià)提供給學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的研究人員。”

      帕金森病研究前路在何方？

      接受藥明康德帕金森病系列訪(fǎng)談的專(zhuān)家一致認為，停止或減緩帕金森病進(jìn)展的藥物可能會(huì )很快出現，但他們也承認目前仍然存在不少挑戰。

      Kinney博士說(shuō)：“改變帕金森病進(jìn)程的治療方法，發(fā)揮療效的情況就是在癥狀仍然輕微且易于控制時(shí)盡早治療患者，或是在癥狀出現之前完全預防疾病。”他說(shuō)，“為了實(shí)現這些目標，最重要的突破是能夠在腦部發(fā)生變化但出現臨床癥狀之前識別處于高風(fēng)險或疾病早期階段的患者。”

      Sherer博士還觀(guān)察到，“帕金森病的臨床和生物多變性對藥物研發(fā)具有挑戰性。我們需要客觀(guān)的、有特異性的生物標志物測試來(lái)預測、診斷和監測帕金森病，并測試治療干預措施的影響。”

      為了幫助識別這些生物標記物，Sherer博士說(shuō)MJFF贊助了“帕金森病進(jìn)展標志物項目”（PPMI），這是一項大規模的縱向研究，旨在鑒定和驗證疾病的生物標志物。

      根據Werner博士的說(shuō)法，“最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何開(kāi)始的，并在損傷發(fā)生之前確定一個(gè)識別早期疾病的敏感標志物。”

      另一個(gè)主要挑戰是臨床試驗的設計。Commissiong先生解釋說(shuō)，“參加臨床研究的患者普遍處于帕金森病的晚期階段，最不可能對療法有反應，因為他們幾乎失去了所有的多巴胺能神經(jīng)元。這是設計臨床研究時(shí)必須考慮的事情，我們已經(jīng)開(kāi)始用試驗性再生療法治療早期帕金森病患者。”

      盡管存在這些挑戰，Sherer博士表示，針對帕金森病遺傳靶點(diǎn)的療法正在接受臨床試驗的檢驗，如α-突觸核蛋白、GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復激酶2）。它們有可能減緩或阻止疾病進(jìn)展。“雖然我們仍然需要了解這些療法的安全性和有效性，但我們可以在未來(lái)5年的研發(fā)中取得重大進(jìn)展。”他預測道。

      Werner博士也同意在類(lèi)似的時(shí)間點(diǎn)可能取得重大突破。“我認為，在五到六年內，”他說(shuō)：“帕金森病將不再是一種進(jìn)行性惡化的毀滅性疾病，而是轉變?yōu)橐环N疾病進(jìn)展可被中止，并趨向最終治愈的疾病。”

      Kinney博士補充說(shuō)，其他神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展有助于帕金森病治療的進(jìn)展。

      “有了對疾病生理學(xué)的更深入了解，大腦成像、DNA解碼以及評估和監測癥狀的新工具技術(shù)的發(fā)展，”他說(shuō)：“我相信將會(huì )看到帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病患者的生活質(zhì)量得到巨大改善。隨著(zhù)我們的理解不斷進(jìn)步，我可以預見(jiàn)，科學(xué)和醫學(xué)界總有一天能夠在癥狀出現之前，有效地識別和阻止這類(lèi)疾病。”