10月12日，FDA專(zhuān)家組以7票贊成、8票反對不支持Trevena的注射嗎 啡類(lèi)似物、偏愛(ài)型阿 片受體激動(dòng)劑oliceridine用于手術(shù)止痛。專(zhuān)家組認為這個(gè)藥物的安全性數據不足，如果半年、一年后攢夠充足數據或許改變專(zhuān)家組看法，但目前數據顯示oliceridine沒(méi)有一個(gè)劑量與嗎 啡比即安全又有效?，F在美國處方藥濫用嚴重，去年有7萬(wàn)人因止痛藥濫用意外死亡。美國政府對這個(gè)問(wèn)題高度重視，所以FDA對成癮風(fēng)險也異常嚴格。今日TRVN因為專(zhuān)家組討論停盤(pán)，已經(jīng)不到1美元的股票收盤(pán)后交易中又一度暴跌30%，面臨生存壓力。Oliceridine去年獲FDA突破性藥物地位，PDUFA日期為11月2日。
藥源解析
今天這個(gè)投票結果還算仁慈，只有一票之差。雖然FDA有時(shí)會(huì )拒絕接受專(zhuān)家組意見(jiàn)，但估計這一次不會(huì )。前天FDA公布的信息顯示FDA對這個(gè)產(chǎn)品的意見(jiàn)比專(zhuān)家組更負面，認為oliceridine不僅濫用風(fēng)險很高、而且在與嗎 啡安全性相似劑量下比嗎 啡止痛效果略差。因為本屆政府已把控制處方藥濫用作為一個(gè)主要任務(wù)，已經(jīng)上市的藥物或者被逼下市、或者限制市場(chǎng)推廣，這個(gè)療效一般、風(fēng)險依舊的產(chǎn)品前景不妙。
10月11日，FDA公布的信息還顯示TRVN管理層對投資者可能存在誤導。公司對外宣稱(chēng)2016年二期臨床后與FDA討論三期臨床的會(huì )議非常成功，但本周FDA公布資料顯示FDA對TRVN提出的三期臨床劑量、終點(diǎn)、非劣效區間都有不同意見(jiàn)，所以今天已有律師事務(wù)所代表投資者起訴TRVN。廠(chǎng)家沒(méi)有義務(wù)公布與FDA會(huì )議內容，FDA也不會(huì )提供任何信息，這令投資者處于弱勢地位。前兩年開(kāi)發(fā)口服降脂藥的Esperion號稱(chēng)FDA允許他們的主打產(chǎn)品ETC1002不需CVOT數據即可上市但后來(lái)又說(shuō)可能需要這個(gè)數據，令投資者難以判斷上市時(shí)間表和難度。
嗎 啡是個(gè)百年老藥，雖然止痛效果很好、但成癮性嚴重，呼吸抑制和惡心嘔吐急性副反應和長(cháng)期使用導致的便秘限制其使用。嗎 啡本身是個(gè)選擇性很差的藥物，但尋找亞型選擇性阿 片激動(dòng)劑幾十年來(lái)沒(méi)有什么真正進(jìn)展。阿 片受體是個(gè)GPCR,激活后通過(guò)次級信使傳遞生物信息。后來(lái)發(fā)現不同激動(dòng)劑與mu受體結合會(huì )激活不同的次級信使通路，從而產(chǎn)生不同的生物效應。Arrestin被剔除的小鼠不僅依然對嗎 啡止痛作用有應答，而且應答延長(cháng)，便秘等副作用下降，所以理論上如果避開(kāi)arrestin通路可能減輕副作用。Oliceridine這個(gè)所謂偏愛(ài)性配體可以選擇性激活G-蛋白通路，而對arrestin通路幾乎沒(méi)有影響。在動(dòng)物實(shí)驗中Oliceridine確實(shí)比嗎 啡副作用更低。
2015年Oliceridine在一個(gè)二期臨床試驗中顯示和嗎 啡一樣的止痛療效，但嚴重副作用卻比嗎 啡低很多。去年在兩個(gè)叫做APOLLO-1 和APOLLO-2三期臨床中，拇囊外翻和腹壁整形患者手術(shù)后使用靜脈滴注oliceridine止痛效果顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，達到試驗一級終點(diǎn)。但在關(guān)鍵的二級終點(diǎn)、即比嗎 啡耐受性的提高Oliceridine表現平常。高劑量止痛效果略好但副作用更強，低劑量更安全但止痛效果比嗎 啡差。今天一個(gè)專(zhuān)家組成員說(shuō)沒(méi)有任何數據顯示Oliceridine是嗎 啡的me-better。疼痛是動(dòng)物評價(jià)環(huán)境風(fēng)險的重要機制，與能量?jì)Υ嬉粯訉ι嬷陵P(guān)重要，一劍封喉式的高選擇止痛、減肥藥物難度都極大。
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