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10月11日，紐約的Gotham Therapeutics獲得5400萬(wàn)美元A輪投資，正式掛牌成立。Gotham的技術(shù)平臺是表觀(guān)轉錄組學(xué)（epitranscriptomics）、即調控RNA的化學(xué)修飾。Gotham主要關(guān)注一種叫做m6A(6-甲基腺苷)的常見(jiàn)mRNA修飾，這個(gè)修飾在RNA代謝中起到關(guān)鍵作用、與多種疾病相關(guān)。這是繼今年五月Accent Therapeutics之后第二家成立的表觀(guān)轉錄組學(xué)公司，顯示這個(gè)技術(shù)已經(jīng)到了轉化階段。
藥源解析
紐約一直希望成為一個(gè)與棒球宿敵波士頓比肩的生物技術(shù)中心，但盡管有哥倫比亞、斯隆、洛克菲勒、康奈爾醫學(xué)院這樣一流大學(xué)和醫院但紐約地區除了再生元外生物技術(shù)公司相對默默無(wú)聞，Gotham是該地區今年的A輪融資也說(shuō)明這還是生物技術(shù)的發(fā)展中地區。Gotham是紐約諸多綽號中的一個(gè)，源自一個(gè)英國傳說(shuō)中的一個(gè)叫做Gotham的小城，該城居民聽(tīng)說(shuō)國王要從這個(gè)地區經(jīng)過(guò)所以裝瘋賣(mài)傻令國王不敢接近。當然現在紐約急需生物技術(shù)國王光臨，已經(jīng)準備10億美元打造宏觀(guān)設施。
表觀(guān)轉錄組學(xué)是一個(gè)相對較新的概念，Gotham創(chuàng )始人之一Samie Jaffrey就是這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )者之一。和DNA、組織蛋白一樣，RNA也可以在轉錄后被化學(xué)修飾。M6A是最常見(jiàn)修飾之一、多數RNA有三個(gè)m6A，有多蛋白復合物負責RNA的甲基化、去甲基化、和解讀哪些mRNA需要以何種效率被翻譯成蛋白。除了mRNA其它RNA如tRNA、snRNA也有這個(gè)修飾。M6A是1974年發(fā)現的，后來(lái)對RNA m6A修飾的大規模分析導致了表觀(guān)轉錄組學(xué)的誕生。
這還是一個(gè)非常年輕的領(lǐng)域。RNA是生命過(guò)程中最重要的物質(zhì)之一，可以想象這些修飾過(guò)程是嚴格調控的?，F在我們不僅對RNA修飾在生理、病理過(guò)程的理解存在大量空白，即使生物過(guò)程搞清楚了能否找到小分子藥物也是一個(gè)巨大的問(wèn)號。這種修飾通常需要多蛋白復合物，干擾復合物的形成通常需要阻斷蛋白蛋白相互作用、這在技術(shù)上比較困難。即使是抑制負責催化部分的酶也可能因為這類(lèi)酶與傳統藥靶結構相差較大而難以篩到活性較高的先導物。另一個(gè)十分相似但起步較早的表觀(guān)遺傳藥物開(kāi)發(fā)現在進(jìn)展比較緩慢，只有EZH2、DOT1L等少數表觀(guān)遺傳酶抑制劑進(jìn)入臨床。其中EZH2抑制劑生物功能最清楚、臨床進(jìn)展也相對較快。即使這個(gè)領(lǐng)頭羊也是舉步維艱，上個(gè)月Epizyme剛剛終止了其首創(chuàng )藥物的一個(gè)臨床試驗。
幸好現在小分子藥物發(fā)現技術(shù)有了較大進(jìn)步，尤其是DNA編碼化合物庫（DEL）和誘導蛋白降解（PROTAC）這兩個(gè)前沿技術(shù)都可能在表觀(guān)轉錄組藥物發(fā)現起到一定作用，基于片段的藥物發(fā)現也在發(fā)現干擾蛋白蛋白相互作用藥物比較高效。除了生物過(guò)程的復雜和先導物來(lái)源的困難，這類(lèi)新靶點(diǎn)的臨床前評價(jià)、臨床開(kāi)發(fā)適應癥尋找也因為生物標記的新穎是個(gè)挑戰。但是和小分子RNA調控劑一樣、因為RNA在胞內這畢竟是一類(lèi)屬于小分子藥物的全新靶點(diǎn)，投資者關(guān)注這個(gè)領(lǐng)域對小分子藥物開(kāi)發(fā)是個(gè)好事。
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