新聞事件
10月10日，MD Anderson的科學(xué)家在《自然醫藥》發(fā)表一篇檢查點(diǎn)抑制劑在三期惡黑作為手術(shù)前用藥的文章。這個(gè)工作招募30位可以手術(shù)的三期惡黑患者，手術(shù)前6周分別使用O藥和NiPi組合（O藥+Y藥）。結果NiPi組合應答率較高，手術(shù)時(shí)病理完全應答率（pCR）達到45%、ORR為73%，但是也有73%患者出現3級以上**。O藥單方耐受性要好很多、只有8%患者出現3級以上**，但療效也差不少、ORR和pCR都是25%。更為嚴重的是有17%患者使用O藥進(jìn)展為四期，無(wú)法手術(shù)。NiPi組合高**和O藥單方低療效令這個(gè)本來(lái)預計招募40位病人的試驗提前停止，只招募30人。
藥源解析
三期惡黑顯然也是一個(gè)十分惡性的疾病，五年死亡率也可達30%。惡黑因為主要是紫外線(xiàn)誘導的各種突變造成，所以免疫原性在實(shí)體瘤中、是IO藥物的首選適應癥。O、Y二藥都已經(jīng)批準用于三期惡黑手術(shù)后維持療法、和四期惡黑的系統治療，而臨床前數據顯示手術(shù)前使用檢查點(diǎn)抑制劑比手術(shù)后使用對預防轉移效果更好，所以這個(gè)試驗有比較堅實(shí)的理論和實(shí)驗基礎。
通常手術(shù)前化療主要是為了縮小腫瘤令手術(shù)更容易、更徹底，IO藥物在這類(lèi)適應癥的主要目的是為了提前調動(dòng)T細胞、預防轉移，因為很多實(shí)體瘤手術(shù)后還會(huì )復發(fā)、轉移。IO藥物作為手術(shù)前用藥已經(jīng)在多個(gè)實(shí)體瘤顯示一定前景，在早期肺癌的效果尤其令人振奮，單方效果不錯。因為現在都是早期臨床結果，所以只能以pCR作為評價(jià)標準。FDA允許根據pCR申請加速審批、但如果正式上市需要OS和PFS數據的支持?，F在已有兩個(gè)IO手術(shù)前用藥的三期臨床在進(jìn)行中。
隨著(zhù)PD-1藥物在轉移腫瘤地盤(pán)分割基本結束，向早期腫瘤進(jìn)軍成為一個(gè)重新洗牌的機會(huì )，其中以第五個(gè)PD-1藥物、阿斯列康的Imfinzi率先占領(lǐng)三期肺癌最為成功。但早期腫瘤的免疫原性、腫瘤微環(huán)境可能與晚期轉移腫瘤不同、作為對照的標準療法也與晚期不同，從后向前推進(jìn)并非一帆風(fēng)順，O藥在四期肺癌一線(xiàn)治療的慘敗是一個(gè)突出的例子。檢查點(diǎn)抑制劑雖然比化療耐受性通常好很多，但本身并非腫瘤特異性激活免疫系統、NiPi組合尤其以**較大聞名。晚期腫瘤治療能容忍的**未必在早期治療也能容忍，今天這個(gè)試驗就是一個(gè)現成的例子?，F在腫瘤的早期篩查尚不盡人意，很多實(shí)體瘤的早期診出率較低。如IO主戰場(chǎng)肺癌只有15%患者發(fā)現時(shí)可以手術(shù)，不如四期人群大。另外早期人群的真正價(jià)值需要更大試驗、更長(cháng)時(shí)間才能確定，對廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)投入產(chǎn)出比未必合理。如今年ASCO公布的TAILORx試驗顯示70%手術(shù)后使用化療的乳腺癌患者并未受益、所以本不需要忍受化療的毒副作用。
但早期治療更容易監測應答、找到敏感人群，如果合適患者盡早使用IO藥物可能會(huì )避免或減慢向晚期的進(jìn)展速度。對廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)IO敏感的病人是有數的，獲得最早期適應癥的產(chǎn)品最可能分割這些敏感人群、因為已有數據顯示進(jìn)展后再使用同類(lèi)產(chǎn)品的應答率非常低。最近的研究顯示原發(fā)位腫瘤和轉移腫瘤的驅動(dòng)基因變異幾乎一致，所以早期腫瘤已經(jīng)可以被免疫系統有效識別?，F在已有的數據顯示早期手術(shù)前、或手術(shù)后維持用藥的應答規律與轉移腫瘤類(lèi)似，似乎變異率和PD-L1都有一定預測能力、也從側面支持IO進(jìn)入腫瘤早期治療。盡管有多種利弊因素影響，但IO藥物進(jìn)入腫瘤早期治療的探索會(huì )全速進(jìn)行。
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