今年7月6日，華海藥業(yè)發(fā)布消息稱(chēng)：公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過(guò)程中，在未知雜質(zhì)項下，發(fā)現并檢定其中一未知雜質(zhì)為N，N-二甲基亞硝胺（NDMA），該雜質(zhì)具有基因**。

       9月28日，華海被FDA下達了進(jìn)口禁令，而且是針對川南生產(chǎn)基地的所有產(chǎn)品，很多業(yè)內人士也頗感驚訝，所以有人批評FDA此次檢查吹毛求疵，明明是華海主動(dòng)報告，卻還被禁止進(jìn)口，有失公平。那我們不妨通過(guò)EMA和FDA的檢查報告來(lái)看看究竟。

       EMA/EDQM針對纈沙坦NDMA/NDEA的聯(lián)合檢查發(fā)現了9條主要缺陷，如下：

       1.針對纈沙坦的NDMA/NDEA污染的調查顯示了嚴重缺陷；

       2.公司對優(yōu)化纈沙坦工藝的開(kāi)發(fā)/實(shí)施而執行的風(fēng)險評估，于2018年7/8月開(kāi)展，是不充分的；而且，公司沒(méi)有認識到制定一套控制策略的必要性，以減少優(yōu)化工藝中引入新風(fēng)險；

       3.修訂于2011/2012年的纈沙坦工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程中識別出了若干漏洞。注意：在此次工藝修訂中引入的變更導致了NDMA雜質(zhì)的形成（注：紅色內容是EMA報告原話(huà)，不是我加的）；

       4.與投訴處置有關(guān)的觀(guān)察項，重點(diǎn)在NDMA污染問(wèn)題上；

       5.OOS結果的管理；

       6.召回管理：沒(méi)有正式發(fā)起召回來(lái)管理與纈沙坦受污染批次有關(guān)的活動(dòng)；

       7.返工/混合操作，包括返工/混合物料的追溯性；

       8.與GC-FID分析有關(guān)的數據完整性問(wèn)題；

       9.對使用2018年7/8月優(yōu)化的纈沙坦新工藝生產(chǎn)的批次的GC-MS分析中的未知峰調查不充分。

       從歐盟的檢查報告來(lái)看，華海的主要問(wèn)題在于，2011/2012年工藝變更導致了NDMA雜質(zhì)的形成，并且其開(kāi)發(fā)過(guò)程存在漏洞；2018年7/8月又開(kāi)展了纈沙坦工藝變更，而且GC-MS分析中發(fā)現了未知雜質(zhì)，然而沒(méi)有進(jìn)行充分的調查，并且風(fēng)險評估和控制策略都是不充分的。

       既然華海之前的變更操作能引入NDMA這種基因**雜質(zhì)，那么繼續這種做法也可能引入別的雜質(zhì)，而且事實(shí)上也再次出現了未知的雜質(zhì)，調查還不充分。

       從歐美一貫的監管思路來(lái)看，華海理應被認為沒(méi)有能力保證將來(lái)不發(fā)生類(lèi)似風(fēng)險，被下達禁令是情理之中的事情。

       FDA派出2名檢查員總共檢查了11天，483報告列出了11個(gè)大的觀(guān)察項，大多與雜質(zhì)相關(guān)，比較嚴重的歸納如下：

       1.對變更的分級不一致；DMF變更類(lèi)別（輕微變更）和內部變更申請（關(guān)鍵變更）的類(lèi)別相矛盾（注：此變更應該是纈沙坦的工藝變更）；

       2.書(shū)面程序變更控制系統SMP-018.05中明確規定了如果行動(dòng)不能達成既定的預期則應拒絕變更，但關(guān)鍵變更申報PCRC-11025并未包括有預期接受標準；

       3.偏差編號DCB18-17017由于基因**雜質(zhì)OOS結果啟動(dòng)，并未調查生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)批記錄的糾正措施以改進(jìn)產(chǎn)品一致性和生產(chǎn)可重復性，降低XX中間體粗品中的XX水平；并未制訂預防措施計劃來(lái)防止未來(lái)該中間體粗品和API成品中OOS XX水平。

       4.工藝驗證方案缺陷，未包括特定的工藝參數及其可接受標準；未指明要生產(chǎn)的批數；未包括設計用以通過(guò)批均勻性數據證明生產(chǎn)工藝的一致性和可重復性的取樣計劃；

       5.清潔方法未經(jīng)驗證；

       6.放行了使用OOS水平基因**雜質(zhì)的中間體粗品所生產(chǎn)的API成品，而未進(jìn)行徹底調查；

       7.糾正措施計劃包括：使用LC-MS識別雜質(zhì)，在識別出雜質(zhì)之后進(jìn)行進(jìn)一步調查。但實(shí)際上沒(méi)有識別出此單個(gè)未知雜質(zhì)就關(guān)閉了此調查；

       8.清潔程序不夠詳細，無(wú)法讓操作工以可重復和有效方式清潔每種設備，并且在檢查期間發(fā)現有可見(jiàn)殘留或明顯的異物；

       9.在與外部實(shí)驗室沒(méi)有簽訂質(zhì)量協(xié)議保證儀器、設備、方法是經(jīng)過(guò)驗證的情況下，使用了此外部實(shí)驗室的XX批次XX和XX的結果用以宣布客戶(hù)報告的OOS結果無(wú)效，而外部實(shí)驗室沒(méi)有按華?？蛻?hù)提供的方法進(jìn)行檢測。

       10.沒(méi)有數據支持降低對基因**雜質(zhì)和其它雜質(zhì)的檢測頻次；

       11.并未對強降解樣品使用驗證過(guò)的檢測方法執行全部放行檢測；

       12.返工批次未加入穩定性研究計劃；

       13.未報告和評估所有生產(chǎn)偏差，未對所有關(guān)鍵偏差進(jìn)行調查并記錄結論。

       9月29日華海在聲明中稱(chēng)“纈沙坦雜質(zhì)是一次獨立的、因技術(shù)進(jìn)步而產(chǎn)生的新問(wèn)題。”然而從檢查結果來(lái)看，FDA和EMA都有理由認為纈沙坦雜質(zhì)并不獨立，工廠(chǎng)質(zhì)量體系從工藝驗證到變更評估、風(fēng)險管理、偏差調查、糾正預防措施、雜質(zhì)檢驗、清潔驗證、生產(chǎn)管理、產(chǎn)品放行等各個(gè)環(huán)節都存在問(wèn)題，那么再出現另一種基因**雜質(zhì)是極有可能的，所以必須全面整改。

       讓華海藥業(yè)以及眾多業(yè)內人士感到意外的應該是歐美監管機構的處理方式。華海針對本次483報告的缺陷內容向FDA遞交了答復報告，對存在的缺陷提供了相應的整改和預防計劃，并已開(kāi)始整改行動(dòng)。而FDA則通知華海計劃于2018年12月至2019年1月期間來(lái)川南生產(chǎn)基地進(jìn)行現場(chǎng)GMP重新檢查，并要求華海確定檢查的時(shí)間安排和相應資料的準備。

       就在與FDA持續溝通，安排再次檢查事宜期間，2018年9月28日FDA來(lái)郵件取消了來(lái)現場(chǎng)再次檢查的決定。美歐官方公布了華海部分產(chǎn)品的進(jìn)口禁令和“不符合報告”的決定，其中美國FDA更將禁令擴大到公司川南生產(chǎn)基地的所有產(chǎn)品。

       截止到9月29日，華海尚未收到美國FDA對公司上述整改答復報告的任何意見(jiàn)。

       另外，雜質(zhì)事件是華海藥業(yè)主動(dòng)發(fā)起的：NDMA是由華海藥業(yè)發(fā)現與檢定，而當前各國的注冊法規對纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)的可接受控制限度都還沒(méi)有出臺標準。也就是說(shuō)，如果華海藥業(yè)不把這個(gè)問(wèn)題提出來(lái)，他的產(chǎn)品依然可以在市場(chǎng)上銷(xiāo)售；相反，提出來(lái)之后，華海藥業(yè)面臨的是巨額的召回和賠償。但華海藥業(yè)表示“出于對患者健康和客戶(hù)負責任的態(tài)度”，主動(dòng)向監管機構提出了問(wèn)題。

       華海的聲明中稱(chēng)“對于此次美歐官方的處理方式和處理結果，公司感到非常意外和遺憾。在當前復雜的市場(chǎng)環(huán)境下，公司對此表示擔憂(yōu)。”顯然意指當前的中美“毛衣站”。

       還記得今年4月我回學(xué)校給學(xué)弟學(xué)妹們做講座時(shí)就說(shuō)過(guò)：“如果中國有藥企在美國市場(chǎng)做到中興這樣的規模，毛衣站中我們將會(huì )看到這家藥企被飛檢，然后被警告。”GMP不止是藥品法規，它本身也是一種技術(shù)壁壘。所有規則，不論是社會(huì )規則還是自然規則，在必要的時(shí)候都可以成為武器?？催^(guò)《三體》的讀者都知道，在星際戰爭中，神級文明使用的終極武器是宇宙規律。

       FDA之前那么多年對華海的檢查也沒(méi)有發(fā)現此問(wèn)題，而且多次零缺陷通過(guò)。由此也可以看出GMP檢查的一大特點(diǎn)，即檢查通過(guò)不等于沒(méi)有問(wèn)題。藥廠(chǎng)是否符合GMP也可以看成一道證明題——即證明藥廠(chǎng)有缺陷或無(wú)缺陷。從邏輯學(xué)上講，證明有就可以排除所有無(wú)，是可以得出絕對值的。而若要證明無(wú)，則必須窮舉所有可能，所有可能的條件如果是在一個(gè)未知集合，那么理論上是不能夠窮舉證明的。而證明有的方式，則不受集合屬性的限制。

       這就是發(fā)現即存在的意思，有可證其有，無(wú)不可證其無(wú)。

       GMP檢查就是這樣一場(chǎng)攻防戰，攻的一方（檢查員）只需要發(fā)現問(wèn)題，找出漏洞即可，證明“有”，只需要投入少量資源；而防的一方（藥企）則要處處設防，需要投入大量的資源，只有檢查員找不到漏洞才能反證其“無(wú)”，根據無(wú)罪推定原則，如果無(wú)法證明一個(gè)人有罪，就只能推定其無(wú)罪，從而判定藥廠(chǎng)符合GMP?？梢?jiàn)，證明“無(wú)”和證明“有”的難度不在一個(gè)等級，這注定就是一場(chǎng)不平等的攻防戰。