SGLT2抑制劑能夠通過(guò)抑制近端腎小管鈉-葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而實(shí)現降低血糖濃度的目的。由于SGLT2缺陷的病人有大量尿糖排出，表明SGLT2主要參與了腎葡萄糖重吸收過(guò)程。SGLT2是低親和力、高轉運力的轉運蛋白，主要分布于近端小管S1段，承擔了90%重吸收葡萄糖的工作。有SGLT1基因突變的人會(huì )出現吸收不良、嚴重的滲透性腹瀉以及脫水，而有SGLT2基因突變的人會(huì )出現腎性糖尿。而且有報道稱(chēng)，II型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力處于加強狀態(tài)，在此類(lèi)患者體內，血糖水平盡管已經(jīng)很高，但腎小管依然強化吸收葡萄糖，使病情進(jìn)一步惡化。因此，在腎 臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過(guò)，但是基本在近曲小管主動(dòng)轉運而重吸收。
SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，它轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1轉運其余的10%。所以，SGLT2的抑制劑可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過(guò)尿排出多余的糖。
SGLT2抑制劑作為新型的降血糖藥物，與其他藥物相比有明顯的優(yōu)勢：
(1)可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有藥物能同時(shí)降低兩者)；
(2)由于SGLT2抑制劑并非刺激胰島素分泌，所有使用者的低血糖風(fēng)險比較低；
(3)由于其對腎小管的主要作用，產(chǎn)生利尿效果，從而降低了收縮壓；
(4)有研究發(fā)現，SGLT2抑制劑對糖尿病腎病有治療作用。
全球獲批SGLT2抑制劑
全球SGLT2抑制劑的已上市藥物如下表1所示。
由上表可知，全球范圍內已上市的SGLT2抑制劑共7個(gè)，其中恩格列凈、卡格列凈和達格列凈分別于2017年先后在中國獲批上市。
然而，SGLT2抑制劑在臨床應用過(guò)程中仍存在一定的不良反應，目前觀(guān)察到的SGLT2抑制劑不良反應可歸納為：（1）酮癥酸中毒；（2）該類(lèi)藥物有滲透性利尿作用，可能出現容量不足的相關(guān)癥狀；（3）可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）輕度升高；（4）生殖系統霉菌感染，泌尿系統感染輕度增加；（5）膀胱功能異?；虬螂装╋L(fēng)險。
酮癥酸中毒
SGLT2抑制劑最值得關(guān)注的不良反應之一是酮癥酸中毒。2015年5月FDA發(fā)布了SGLT2抑制劑關(guān)于酮癥酸中毒風(fēng)險的警告。2013年3月至2015年5月，在使用SGLT2抑制劑治療的I型糖尿病和II型糖尿病患者中，FDA共收到73例酮癥酸中毒報告。因此，FDA建議在使用SGLT2抑制劑治療時(shí)，需對該潛在副作用進(jìn)行預防、快速發(fā)現及合理治療。若出現惡心、嘔吐、腹痛、極度干渴、呼吸困難、意識模糊等非特異性癥狀時(shí)，應高度懷疑酮癥酸的可能性，此時(shí)必須立即停用SGLT2抑制劑并及時(shí)就醫。此外，FDA還要求SGLT2抑制劑生產(chǎn)商進(jìn)行必需的上市后研究，包括長(cháng)期隨訪(fǎng)及該類(lèi)藥物不良反應的上市后報道。
心血管疾病
SGLT2抑制劑另外一個(gè)最值得關(guān)注的不良反應是其對心血管系統的影響。雖然SGLT2抑制劑由于其滲透性利尿和減少血容量的作用能夠用于治療II型糖尿病心血管高?；颊?，但腎小球濾過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73m2）的患者在同時(shí)使用利尿劑或其他具有類(lèi)似作用的藥物時(shí)可能會(huì )導致癥狀性低血壓，尤其是老年人以及本來(lái)血壓較低的患者。
高磷血癥與骨折風(fēng)險
此外，SGLT2抑制劑可能影響腎小管對鈣、磷酸鹽的吸收和排泄，以至于對骨代謝產(chǎn)生一定的影響。
2015年和2016年，FDA先后發(fā)出了使用卡格列凈治療可能會(huì )增加患者骨折及下肢截肢的風(fēng)險的警告（發(fā)生率分別為4.0%和2.6%），歐洲也在產(chǎn)品概述中提及了骨折風(fēng)險。這種擔憂(yōu)源自為期兩年的CANVAS研究：與對照組相比，卡格列凈治療可以增加骨轉換率，降低全髖骨密度?？赡軝C制包括：血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對高劑量、低血壓或糖尿病并發(fā)癥。但在卡格列凈的其它研究中沒(méi)有發(fā)現血清甲狀旁腺激素，維生素D及血清/尿鈣水平的改變。因此，還無(wú)法確定上述結果是偶發(fā)個(gè)例，還是和卡格列凈治療有關(guān)。
因此，盡管SGLT2抑制劑骨折風(fēng)險仍有待明確，但SGLT2抑制劑在骨折高風(fēng)險人群中仍應謹慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。
泌尿生殖系統感染
SGLT2抑制劑的使用還可能會(huì )導致泌尿生殖系統感染風(fēng)險的增加，這種副作用是由于持續尿糖而引起的尿路或生殖器感染，多數是念珠菌感染。該類(lèi)副作用多發(fā)于女性，僅帶來(lái)短暫、輕微的不適，大多無(wú)明顯癥狀，正規抗感染治療后即可控制。持續的糖尿也可能引發(fā)多尿癥、脫水等不良反應。此外，在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應用時(shí)，必須考慮這種感染風(fēng)險。
膀胱功能異?；虬螂装╋L(fēng)險
另有臨床試驗提示[15]，使用SGLT2抑制劑（達格列凈、卡格列凈）會(huì )提高膀胱癌及乳腺癌新發(fā)風(fēng)險可能，但是概率很小。但膀胱功能異?；蚱渌鼑乐夭涣挤磻橇硪粋€(gè)風(fēng)險。FDA在達格列凈上市時(shí)即要求其進(jìn)行上市后膀胱癌風(fēng)險的評估，NCT02695121試驗（招募中）已于2016年啟動(dòng)，預計2024年結束，對接受達格列凈的患者應進(jìn)行膀胱癌風(fēng)險分析，并避免在高風(fēng)險患者中應用?？ǜ窳袃艉投鞲窳袃舻难芯可形窗l(fā)現這種風(fēng)險增高的現象。
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