10月5日，禮來(lái)在《柳葉刀》雜志發(fā)表了其GIP/GLP雙激動(dòng)劑LY3298176在一個(gè)二期臨床的降糖、減肥療效。這個(gè)試驗招募316位糖尿病患者，在口服標準療法背景上分6組，分別為安慰劑、每周注射1、5、10、15毫克四個(gè)劑量LY3298176、和每周注射1.5毫克（批準劑量）的GLP激動(dòng)劑Trulicity。觀(guān)察26周LY3298176顯示劑量相關(guān)降糖、減肥療效，15毫克組有77%患者A1c低于7%、10毫克組有90%患者達到這個(gè)控制目標，而Trulicity和安慰劑組只有55%和12%患者達標。兩個(gè)高劑量組絕對A1C下降2.4%、2.0%，顯著(zhù)高于Trulicity的1.2%。兩個(gè)高劑量組的體重下降分別11.3和8.7公斤，而Trulicity只降低2.7公斤。當然副作用發(fā)生率也高于Trulicity，據我目測1.5毫克Trulicity與5毫克LY3298176副作用相當。禮來(lái)準備開(kāi)始一個(gè)叫做SURPASS的三期臨床繼續研究這個(gè)藥物。
藥源解析
糖尿病和肥胖是現在威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病，與其它很多慢性病伴行、是個(gè)笑面殺手?，F在市場(chǎng)上有十幾類(lèi)降糖藥、但顯示心血管疾病收益的只有SGLT2抑制劑和GLP激動(dòng)劑，而且有很多患者即使聯(lián)合用藥A1C也無(wú)法有效控制，真正有效的糖尿病新藥還是非常需要的。但是現在糖尿病市場(chǎng)已經(jīng)非常擁擠，一線(xiàn)****、末線(xiàn)胰島素之間的空間有限。Avandia事件之后FDA要求所有新藥必須有心血管安全性試驗，而且隨著(zhù)多個(gè)SGLT2抑制劑和GLP激動(dòng)劑顯示CV收益，新藥僅能安全降糖已經(jīng)不夠，還要顯示CV收益。所以盡管全球有數億糖尿病患者，擠進(jìn)這個(gè)市場(chǎng)成本非常高、進(jìn)來(lái)之后也空間有限。
GIP和GLP都是胃腸分泌促進(jìn)胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫(xiě)）。一般人認為胃腸只是后廚、負責加工食物，但胃腸實(shí)際是最重要的一個(gè)內分泌器官。很多胃腸分泌的荷爾蒙對能量代謝十分重要，如餓素ghrelin。十幾年前人們發(fā)現胃結扎手術(shù)不僅可以減肥、還可以快速治愈糖尿病，很多人在體重還沒(méi)下降前就已經(jīng)血糖正常，現在認為這與胃腸荷爾蒙、包括GLP分泌變化有關(guān)。另一個(gè)說(shuō)明胃腸重要性的觀(guān)察是口服葡萄糖比注射更有效刺激胰島素分泌，這些可能也與GLP分泌有關(guān)。
雖然GIP與GLP是兩個(gè)主要的incretin，但前者的名氣遠不如后者大。主要因為糖尿病患者產(chǎn)生對GIP耐受，即使高于生理水平的GIP也降糖效果不大。但GLP則不同，多數糖尿病患者保持對GLP的敏感性。GIP、GLP的這種關(guān)系與另外兩個(gè)重要激素胰島素、瘦素類(lèi)似，糖尿病患者對胰島素敏感、但肥胖患者對瘦素耐受。所以盡管GLP領(lǐng)域風(fēng)生水起成為現在最重要的一類(lèi)降糖藥，但GIP開(kāi)發(fā)非常緩慢?，F在有一個(gè)理論認為如果降糖到一定程度可以恢復對GIP的敏感，這是這個(gè)雙激動(dòng)劑的設計基礎。LY3298176主要是GIP的氨基酸序列，也用脂肪酸化這個(gè)GLP藥物修飾手段延長(cháng)半衰期。
GLP藥物包括、DPP4的一個(gè)主要優(yōu)勢是血糖依賴(lài)降糖，所以低血糖事件罕見(jiàn),今天這個(gè)試驗也沒(méi)有發(fā)現低血糖事件。Trulicity在諾和諾德的索馬魯肽之前曾經(jīng)來(lái)勢兇猛，幾乎把當時(shí)的市場(chǎng)領(lǐng)導者Victoza拉下馬。但去年在三期臨床中被索馬魯肽重創(chuàng )、A1C和體重雙雙失利?，F在口服半索馬魯肽也接近上市所以Trulicity壓力山大。今天LY3298176數據給了禮來(lái)一個(gè)喘息機會(huì )，股票上揚4%，而諾和諾德下滑7%。但是這個(gè)化合物的副反應還是比較高，我估計最后不大會(huì )用劑量的15毫克。加入GIP功能對CV的影響未知，這可能會(huì )成為決定勝負的關(guān)鍵因素。
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