9月26日，《自然-通訊》期刊在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室蔡時(shí)青研究組與首都醫科大學(xué)附屬北京安貞醫院教授蘭峰團隊合作的題為《利用離子通道疾病線(xiàn)蟲(chóng)模型篩選調控離子通道功能的小分子化合物》的研究論文。該研究構建了在小動(dòng)物體系高通量篩選靶向作用于離子通道化合物的方法，找到了一些能夠恢復致病離子通道突變體功能的化合物，并闡明其作用機制，為離子通道疾病的治療提供了新策略。
離子通道提供特定離子進(jìn)出細胞的路徑，它們是生物體電活動(dòng)的分子基礎的重要組成部分。離子通道參與調節神經(jīng)系統電信號傳導，在心臟搏動(dòng)等重要生理過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已知有與人類(lèi)疾病或功能障礙（如癲癇和心率失常）相關(guān)的離子通道多達60多種。遺傳性基因突變主要通過(guò)四種機制造成離子通道功能異常：1、改變基因的轉錄和翻譯等過(guò)程；2、造成離子通道蛋白折疊組裝異常、膜運輸缺陷；3、改變離子通道的門(mén)控和動(dòng)力學(xué)特性；4、改變離子通道的離子選擇性等。因此，恢復不同離子通道致病突變體的功能需要不同的策略，從而實(shí)現離子通道疾病的精準化治療。目前離子通道化合物篩選方法主要關(guān)注調節離子通道門(mén)控和動(dòng)力學(xué)特性的化合物（如阻斷劑和激活劑），而有關(guān)調控離子通道生物生成（Biogenesis）化合物的研究則較少。然而，越來(lái)越多的研究表明，基因突變導致離子通道折疊異常、進(jìn)而造成蛋白滯留在內質(zhì)網(wǎng)是離子通道疾病一種重要的致病機制。因此，急需建立能夠在生理條件下，從不同層面（電生理特性和生物學(xué)生成過(guò)程等）高通量篩選調控離子通道功能的化合物的方法。
hERG鉀離子通道主要介導心肌細胞動(dòng)作電位的復極化過(guò)程，其功能異常會(huì )導致長(cháng)QT綜合癥（一種心律失常疾?。?，甚至引起猝死。模式動(dòng)物秀麗線(xiàn)蟲(chóng)（簡(jiǎn)稱(chēng)線(xiàn)蟲(chóng)）的UNC-103鉀通道和人源ERG高度同源，控制著(zhù)線(xiàn)蟲(chóng)運動(dòng)、產(chǎn)卵等重要的行為。在該研究中，研究人員把人源hERG鉀離子通道表達在線(xiàn)蟲(chóng)中，鉀通道功能增強會(huì )顯著(zhù)改變線(xiàn)蟲(chóng)神經(jīng)元和肌肉細胞的興奮性，使線(xiàn)蟲(chóng)產(chǎn)生明顯的行為缺陷（如產(chǎn)卵和運動(dòng)）；而hERG鉀離子通道功能變化將會(huì )導致線(xiàn)蟲(chóng)行為改變，這為離子通道化合物篩選提供了便利條件。研究人員通過(guò)對線(xiàn)蟲(chóng)行為的觀(guān)測，結合相應的熒光蛋白標記，篩選了約14，800個(gè)小分子化合物，成功找到了抑制hERG通道膜運輸的化合物ALA以及恢復運輸缺陷型hERGA561V通道功能的化合物Prostratin、IDB。Prostratin和IDB促進(jìn)hERGA561V通道突變體膜運輸，提高通道功能，并能夠在人誘導多能干細胞（hipsC）分化為長(cháng)QT 綜合癥的心肌細胞模型中糾正其電生理異常。進(jìn)一步的研究顯示，Prostratin和IDB通過(guò)激活PKCε信號、進(jìn)而磷酸化位于hERG通道的孔道區的S606位點(diǎn)來(lái)提高hERGA561V功能。
該研究建立的線(xiàn)蟲(chóng)離子通道化合物篩選方法具有構建、操作簡(jiǎn)單，通量較高且成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。結合目前該課題組已開(kāi)發(fā)的線(xiàn)蟲(chóng)行為高通量分析平臺，這一基于線(xiàn)蟲(chóng)離子通道疾病模型的化合物篩選方法預計將在離子通道藥物開(kāi)發(fā)中發(fā)揮重要作用。
該研究工作主要由博士研究生江強和李凱在蔡時(shí)青、蘭峰指導下共同完成，北京安貞醫院的魯文靜、中科院上海營(yíng)養與健康研究院丁秋蓉課題組的李爽等參與了該項研究。該工作受到中科院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金和基金委等的支持。
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