新聞事件
9月28日，FDA批準了禮來(lái)的CGRP抗體Emgality (通用名galcanezumab)作為偏頭痛預防藥物，這是四個(gè)月內第三個(gè)上市的CGRP抗體。同一天FDA批準了輝瑞的二代EGFR抑制劑Vizimpro (通用名dacomitinib)用于EGFR外顯子19缺失、外顯子21 L858R變異肺癌患者的一線(xiàn)治療。Vizimpro 此前失敗兩個(gè)二線(xiàn)肺癌的三期臨床，在三代EGFRi已經(jīng)進(jìn)入一線(xiàn)的現在上市算是個(gè)遲到的產(chǎn)品。今天FDA又批準了賽諾菲、再生元的Libtayo(通用名cemiplimab)用于治療一種叫做CSCC的罕見(jiàn)皮膚癌，這是第六個(gè)上市的PD-1/PD-L1藥物。至此，今年前三個(gè)季度FDA已經(jīng)批準了42個(gè)新分子藥物，有望再創(chuàng )記錄。
藥源解析
除了1996年P(guān)DUFA制度出臺當年集中批準了一些積壓新藥的特殊情況外，FDA每年批準的新分子藥物平均在30個(gè)左右。但最近幾年成持續上升趨勢，這和21世紀前十年的低迷形成鮮明對比，這里面有多種因素在起作用。
一是現在疾病治療的精準化。如肺癌現在分成EGFR、ALK、BRAF驅動(dòng)亞型，還有1/4的PD-L1高表達患者可以用檢查點(diǎn)抑制作為一線(xiàn)療法，所以肺癌已經(jīng)被分割成幾個(gè)小的病種。EGFR抑制劑本身又分成可逆一代、不可逆二代、和不可逆/無(wú)野生EGFR活性的三代產(chǎn)品，市場(chǎng)進(jìn)一步被細分。雖然Tagrisso覆蓋一二三線(xiàn)并有腦轉移活性將成為主要贏(yíng)家，但是其它產(chǎn)品仍然會(huì )蠶食部分市場(chǎng)。常見(jiàn)病的專(zhuān)科化令市場(chǎng)容納更多療效更好、但市場(chǎng)份額更小的新產(chǎn)品。
二是新藥發(fā)現技術(shù)的成熟和普及。優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)很多廠(chǎng)家都有能力識別，信息的即時(shí)傳播令大家幾乎從同一個(gè)起跑線(xiàn)開(kāi)始。藥廠(chǎng)的研發(fā)設施基本沒(méi)有太大差異、尤其大藥廠(chǎng)從化合物庫儲備到篩選、藥物設計支持都實(shí)力相當。臨床開(kāi)發(fā)執行效率有差別但也沒(méi)有質(zhì)的區別。技術(shù)的同化造成CGRP抗體四個(gè)月先后上市三個(gè)藥物的局面，CDK4/6、PARP、PD-1、PCSK9等近期優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)基本都是這個(gè)情況。
三是靶點(diǎn)為中心的發(fā)現模式。這種模式與分子生物學(xué)出現之前的表征（phenotype）驅動(dòng)新藥發(fā)現不同，一旦開(kāi)發(fā)路徑確立很多人都可以沿這個(gè)路徑發(fā)現類(lèi)似藥物。這個(gè)模式雖然令新藥發(fā)現更系統化、理性化但同時(shí)也令競爭更加激烈，以前沒(méi)有能力參加競爭的企業(yè)也可以參與進(jìn)來(lái)。前一陣止玄子在藥源發(fā)表的一篇文章提到me-only模式，很多讀者不以為然。但是表征驅動(dòng)難以被模仿并非新概念，早就有人提出。當然現在藥物篩選的預測性很差，在任何一個(gè)主要環(huán)節有獨門(mén)功夫都是巨大競爭優(yōu)勢。假如只有熊貓模型能預測藥物臨床表現，那么成都制藥企業(yè)將有得天獨厚的競爭優(yōu)勢。
第四是PD-1這樣高價(jià)值靶點(diǎn)，幾乎所有抗癌藥物企業(yè)都需要自己的PD-1以在競爭中保留一席之地，不是作為單方復方開(kāi)發(fā)也用得上。Libtayo已經(jīng)第六個(gè)同類(lèi)藥物，但估計不是最后一個(gè)。類(lèi)似的是高價(jià)值領(lǐng)域如降血脂藥物，多個(gè)機理、針對不同脂蛋白、脂類(lèi)分子的藥物幾十年來(lái)層出不窮，最近AMRN的魚(yú)油制劑又為這個(gè)領(lǐng)域打了一針強心針。
最后就是FDA現在的友好態(tài)度和高效率，這造成了美國市場(chǎng)新藥寬進(jìn)嚴出的現實(shí)。很多新藥雖然上市卻難以創(chuàng )造價(jià)值，如Vizimpro終生努力打敗的一代、二代EGFR抑制劑不做大哥已經(jīng)有幾年，Tagrisso成了新的江湖霸主。CGRP的競爭也將和PCSK9類(lèi)似，不僅要自相殘殺、整個(gè)家族還要面臨支付壓力。第五個(gè)PD-1藥物Bavencio已經(jīng)是個(gè)邊緣產(chǎn)品，Libtayo要想有點(diǎn)話(huà)語(yǔ)權需要加倍努力。FDA與42新藥，制藥界2018年的前九個(gè)月如同阿拉伯神話(huà)。
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