**在人類(lèi)歷史上扮演了重要的地位。自誕生以來(lái)，它就一直是人類(lèi)的健康衛士，幫助我們預防各種嚴重而致死的疾病。最近，癌癥個(gè)體化**的興起，則又讓我們看到了用抗癌**治療癌癥的希望。
今日，清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝研究員團隊的一篇研究論文則為我們帶來(lái)了關(guān)于**的全新洞見(jiàn)。這支團隊的研究表明，一條代謝通路有望成為新型**佐劑的藥物靶點(diǎn)，提高**的活性。由于這個(gè)發(fā)現的重要性，這篇論文也于今日在線(xiàn)發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。
大家都聽(tīng)說(shuō)過(guò)**，但可能并不清楚“**佐劑”究竟是啥。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，佐劑起到了“輔佐”**的作用。一款理想的佐劑本身不是抗原分子，卻能夠影響免疫反應，增強**的效果。然而目前為止，美國FDA僅僅批準了4款佐劑，其中一些佐劑的發(fā)現，甚至要追溯到近一個(gè)世紀前……
在新型佐劑的研發(fā)上，人們一直在努力探索潛在的新型佐劑靶點(diǎn)。而甲羥戊酸通路（mevalonate pathway，MVA通路）則是張永輝團隊關(guān)注的重點(diǎn)之一。這是因為這條通路中一款叫做甲羥戊酸激酶（MVK）的酶與免疫系統有關(guān)，一旦發(fā)生失活突變，患者就會(huì )出現免疫激活的現象。
MVA通路能帶來(lái)全新的佐劑設計思路嗎？為了回答這個(gè)問(wèn)題，張永輝研究員團隊首先想到了能作用于這條通路的他汀類(lèi)藥物。他們選出了12類(lèi)他汀類(lèi)藥物，并分別和卵清蛋白混合在一起，接種小鼠，觀(guān)察小鼠體內能否產(chǎn)生大量的卵清蛋白特異性抗體。實(shí)驗結果表明，親脂類(lèi)他汀藥物展現出了較強的免疫反應，在小鼠的體內產(chǎn)生大量抗體。
這背后有著(zhù)怎樣的機理呢？為了探索其中的分子機制，研究人員對MVA通路的各個(gè)關(guān)鍵節點(diǎn)做了剖析，并設計了相應的抑制劑。研究發(fā)現，親脂類(lèi)他汀藥物之所以能增強免疫反應，和一種叫做GGPP的分子有關(guān)——凡是能抑制GGPP生成的藥物（包括親脂類(lèi)他汀藥物），都能促進(jìn)免疫反應。而當研究人員們額外添加GGPP后，這些藥物的效果也就消失了。
值得一提的是，后續研究表明這些藥物是以一種全新的方式來(lái)促進(jìn)免疫系統的，與常見(jiàn)病原體引起的免疫反應截然不同。研究人員們指出，這些藥物能在抗原呈遞細胞中抑制Rab5等GTPase的異戊烯化修飾，從而延長(cháng)抗原的逗留時(shí)間，增強抗原呈遞與T細胞的激活。這些研究結果表明，針對MVA通路的藥物有望與**成分相輔相成，提高后者的效應。
更有趣的是，研究人員們還發(fā)現，抑制MVA通路的藥物有望帶來(lái)提高癌癥**效果的新型佐劑。在黑色素瘤和HPV相關(guān)癌癥模型中，simvastatin（一種親脂類(lèi)他汀藥物）與腫瘤抗原的聯(lián)合使用能增強免疫系統的活性，起到顯著(zhù)縮小腫瘤，延長(cháng)小鼠存活。當進(jìn)一步與抗PD-1抗體聯(lián)用后，simvastatin介導的腫瘤免疫又顯著(zhù)提高了動(dòng)物的生存率，并能有效防止腫瘤的復發(fā)。這些結果表明，新型佐劑有望在抗癌治療中一展所長(cháng)，讓現有療法如虎添翼。將來(lái)，它還有望推動(dòng)新型抗癌**的研發(fā)。
張永輝研究員為學(xué)術(shù)經(jīng)緯的讀者朋友們就這項研究做了點(diǎn)評。他說(shuō)：“在這篇文章中，我們提出了**佐劑研發(fā)的一些新的思路，希望能夠幫助產(chǎn)生可以臨床應用的佐劑。需要強調的是藥物研發(fā)漫長(cháng)且充滿(mǎn)風(fēng)險，既需要科學(xué)的思考、對藥物機制的充分研究，也需要我們后續的不懈努力。目前我們實(shí)驗室在這篇文章的基礎上正進(jìn)行新型他汀和雙磷酸化合物的結構優(yōu)化以及藥物制劑等方面的藥學(xué)工作，希望能將目前的研究再向前推進(jìn)一步。”
“此外，這篇文章得以發(fā)表，得益于清華大學(xué)藥學(xué)院自由、充滿(mǎn)活力的研究氛圍。藥學(xué)院鼓勵原始創(chuàng )新的、源于基礎研究的藥學(xué)探索，給了我們自由的學(xué)術(shù)空間，保證了這篇文章能夠發(fā)表。清華大學(xué)過(guò)去幾年在生命健康學(xué)科的布局，也促進(jìn)了該工作的順利進(jìn)行。該研究工作也得到了生命學(xué)院、醫學(xué)院多個(gè)課題組的幫助。” 張永輝研究員補充道。
“首先我要代表我個(gè)人和清華大學(xué)藥學(xué)院祝賀張永輝研究員及其團隊在新型**佐劑的研究上所取得的開(kāi)創(chuàng )性進(jìn)展，讓我們看到創(chuàng )新佐劑問(wèn)世的希望，”清華大學(xué)藥學(xué)院院長(cháng)，全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝教授說(shuō)道：“除此之外，我特別要肯定與感謝張永輝研究員在這項研究工作上所付諸的巨大努力與不懈堅持，這項研究非常具有復雜性和挑戰性，它融入了多學(xué)科、跨領(lǐng)域的多重復雜難點(diǎn)與知識點(diǎn)，張永輝研究員作為以藥物化學(xué)為背景的科學(xué)家，以藥化研究為起點(diǎn)不斷拓充研究領(lǐng)域攻克難關(guān)，到如今帶領(lǐng)團隊通過(guò)協(xié)同合作完成了這樣一項難度大但卻很深入同時(shí)又很完整的系統性項目研究，其成果是極其顯著(zhù)的，而過(guò)程更是艱辛與不易的。這項研究不僅在機制上完全創(chuàng )新，而且在轉化應用上也具有廣泛前景，相信未來(lái)能夠產(chǎn)生巨大的社會(huì )效益，而清華大學(xué)藥學(xué)院也將在推動(dòng)成果轉化方面提供更大的支持，幫助這一研究成果盡早地落地。”
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