CAR-T (chimeric antigen receptor, CAR)療法，全稱(chēng)為嵌合抗原受體T細胞療法，是通過(guò)在T細胞表面表達嵌合抗原受體，改變淋巴細胞的特異性和功能，從而達到特異性殺傷腫瘤的目的。
人體內的特異性免疫，根據作用方式不同分為體液免疫和細胞免疫。細胞免疫在腫瘤免疫中發(fā)揮著(zhù)重要的作用，T細胞以HLA(人類(lèi)白細胞抗原)依賴(lài)的方式識別腫瘤抗原，這是T細胞激活的關(guān)鍵。
腫瘤細胞能夠降低抗原的表達等方式，使得T細胞無(wú)法通過(guò)HLA依賴(lài)的方式被激活，從而腫瘤能夠達到免疫逃逸，進(jìn)而發(fā)展成惡性腫瘤。
CAR-T療法就是通過(guò)生物技術(shù)手段，在T細胞表達出能夠特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷。由于CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，靶向/脫靶**會(huì )導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點(diǎn)需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點(diǎn)。這個(gè)靶點(diǎn)在所有腫瘤細胞表面表達，但是至少不在重要的正常細胞中表達。
CD19因為在大多白血病和淋巴瘤的腫瘤細胞表面高度表達而成為一個(gè)有潛力的靶點(diǎn)。靶向CD19也成為該領(lǐng)域最為火熱的靶點(diǎn)。除此之外，還包括了HER2+、BCMA等作用靶標。
批準上市情況
兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品都是針對于CD19靶點(diǎn)而研發(fā)出來(lái)了。不過(guò)由于CD19在正常的B細胞也會(huì )有表達，因此會(huì )有B細胞發(fā)育不良的副作用。
T細胞對抗原的識別由TCR-CD3復合體完成。TCR由α和β鏈組成，它們的結構決定了TCR的抗原特異性。CD3包括γ、δ、ε和ζ四種亞基，作用是啟動(dòng)T細胞激活程序。
第一代的CAR將CD3ζ鏈與能夠識別抗原的抗體片段融合在一起，不過(guò)的問(wèn)題在于缺乏共刺激信號，只含有激活受體，如CD3ζ。CAR-T細胞卻無(wú)法有效擴增，療效不佳。
第二代的CARs結合了激活和共刺激信號，如CD28、4-1BB等。將T細胞激活片段(CD3z鏈)和共刺激受體片段結合在同一個(gè)CAR上，這種設計不但可以讓T細胞能夠識別特定抗原，而且可以分泌白介素-2 并且在重復接觸抗原后分裂增殖。
第三代CARs結合了兩個(gè)共刺激和激活信號。這個(gè)設計主要是為了彌補第二代CAR在T細胞增殖和持續性無(wú)法兼備的問(wèn)題?；贑D-28的CAR雖能夠誘導活躍的T細胞增殖，但是T細胞持續性有限。而基于4-1BB的CARs誘導效應T細胞的能力相對較低，但是T細胞持續性效果更好。
第四代CARs在保留了第三代兩個(gè)共刺激和激活信號的基礎上，還進(jìn)一步引入了分泌細胞因子的基因。第四代含有CAR的T細胞被稱(chēng)為“TRUCK”細胞，可以在激活的同時(shí)，分泌細胞因子。
新興的第三、四代CAR-T發(fā)展時(shí)間不長(cháng)，在技術(shù)上還需要有所改進(jìn)，目前第二代CAR-T技術(shù)依舊是臨床研發(fā)的主流，在治療復發(fā)性B細胞癌變的臨床試驗中取得了顯著(zhù)的臨床效果。
臨床最新進(jìn)展
CAR-T療法憑借在血液瘤非常高的響應率，成為了眾多藥企研發(fā)的焦點(diǎn)，市場(chǎng)的新貴。截止到目前為止，除了諾華和Kite公司的產(chǎn)品上市外，大部分都處于臨床I、II期階段。
根據藥渡數據顯示，目前處于臨床II階段的CAR-T產(chǎn)品一共26個(gè)，目前處于臨床I階段的CAR-T產(chǎn)品一共52個(gè)。
針對于CD19抗原的CAR-T產(chǎn)品是主流方向，其次BCMA、EGFR、HER2等特異性較好的靶點(diǎn)也成為了藥企研發(fā)的重點(diǎn)。
適應癥方面，大部分CAR-T產(chǎn)品都是針對于B細胞淋巴瘤等相關(guān)血液瘤開(kāi)展，也有部分藥企逐漸把焦點(diǎn)放在了實(shí)體瘤上，包括間皮素、HER2、EGFR等能夠靶向實(shí)體瘤的靶標上。
CAR-T問(wèn)題及其發(fā)展
雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現出了顯著(zhù)的療效優(yōu)勢，不過(guò)在臨床使用和市場(chǎng)擴展方面依舊存在不小的問(wèn)題。
1.CAR-T治療由于過(guò)度激活免疫系統，容易引起較為嚴重的毒副作用，例如抗CD19的CAR-T細胞攻擊損傷正常B細胞，甚至可導致B細胞耗竭，不過(guò)靶向CD19雖然會(huì )造成B細胞發(fā)育不良，但是短期內患者可以耐受。因此臨床試驗中需要尋找特異性更好的靶點(diǎn)。
2.治療實(shí)體瘤方面，目前發(fā)現的新靶點(diǎn)還存在有不同的缺陷。
3.腫瘤細胞除了降低腫瘤抗原的表達，同時(shí)還會(huì )在腫瘤的微環(huán)境中抑制T細胞的活化，聯(lián)合PD-1、BTK抑制劑……共同治療腫瘤也是未來(lái)的一個(gè)潮流。
4.目前CAR-T療法使用的都是自體細胞，主要是是為了防止注入的T細胞攻擊宿主或者宿主排斥T細胞療法，但是使用自體細胞不可避免地帶來(lái)生產(chǎn)流程上的困難和不同患者之間的療效差異性。尋找過(guò)繼轉移的T細胞類(lèi)型，降低生產(chǎn)流程和成本，也成為了目前工藝研究的焦點(diǎn)。
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