今日（9月28日），Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi藥物givosiran，在用于治療急性肝卟啉癥（AHP）的3期試驗ENVISION中，取得了積極頂線(xiàn)數據。Alnylam治療成人由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)?。╬olyneuropathy）的Onpattro（patisiran），是FDA批準的第一款RNAi藥物。鑒于givosiran的優(yōu)異表現，其有望得到加速批準，成為第二款上市RNAi新藥。
AHPs是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是可能危及生命的發(fā)作，并對日常功能和生活質(zhì)量有負面影響，特別是那些有慢性衰弱癥狀的AHPs患者。AHPs有四種亞型，分別為急性間歇性卟啉癥（AIP），遺傳性糞卟啉癥（HCP），多樣性卟啉癥（VP）和ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。AHPs皆為遺傳缺陷引起的一種酶缺乏。這種在肝 臟中血紅素生物合成途徑中的酶缺乏，導致具有神經(jīng)**的血紅素中間體氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積累。其中，ALA被認為是主要的神經(jīng)**中間體，導致疾病發(fā)作和發(fā)作間期的癥狀持續。AHP的常見(jiàn)癥狀包括嚴重的彌漫性腹痛，虛弱，惡心和疲勞。因其癥狀通常類(lèi)似于其他更常見(jiàn)的疾病，如腸易激綜合征，闌尾炎，纖維肌痛和子宮內膜異位，所以AHP患者經(jīng)常被誤診或未被診斷（平均15年）。目前，還沒(méi)有獲得批準用于預防衰弱發(fā)作和治療該疾病慢性癥狀的療法。
Givosiran（ALN-AS1）是一種皮下注射的RNAi藥物，靶向ALAS1，用于治療AHPs，包括AIP，VP和HCP。RNAi藥物可以高效、特異性、長(cháng)期地沉默特定mRNA序列。這是一項較為新穎的技術(shù)，該技術(shù)的機理研究在2006年獲得了諾貝爾獎。Givosiran是在A(yíng)lnylam公司獨有的增強穩定化學(xué)（ESC）-GalNAc技術(shù)平臺上開(kāi)發(fā)而成的。此前，givosiran曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥品（PRIME）資格，歐盟和美國的孤兒藥資格，以及FDA的突破性療法認定。
ENVISION是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球性、多中心研究的3期試驗，旨在評估givosiran治療AHPs的有效性和安全性。在6個(gè)月的治療期內，患者以1：1的比例隨機分組，分別接受每月皮下注射givosiran（2.5 mg/kg），或安慰劑。試驗的主要終點(diǎn)是卟啉癥的“年發(fā)作率”，即需要住院治療，緊急醫療護理訪(fǎng)問(wèn)，或家中使用氯化血紅素事件的年發(fā)作率。試驗的中期分析包括43名接受試驗至少3個(gè)月的AHP患者，并評估了41例AIP患者尿液中生物標志物ALA的水平，這一預先確定的替代終點(diǎn)可預測可能的臨床收益。關(guān)鍵次要終點(diǎn)和探索終點(diǎn)包括AHP標志性癥狀（疼痛，惡心和疲勞）的減少，以及對生活質(zhì)量的影響。
試驗結果的中期分析表明，givosiran療法在A(yíng)IP患者中，與安慰劑相比，能夠顯著(zhù)降低尿液中ALA水平（p<0.001）。
Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士說(shuō)：“AHPs是一種毀滅性疾病，無(wú)論是腦脊髓交感神經(jīng)系統的發(fā)作，還是慢性疼痛和疲勞，都導致患者衰弱。令Alnylam感到高興和鼓舞的是，ENVISION 3期研究的中期分析表明，givosiran治療伴隨著(zhù)ALA的統計學(xué)顯著(zhù)降低。ALA是一種合理的、非?？赡茴A測臨床獲益的疾病生物標志物?；谶@些ENVISION試驗的中期結果，Alnylam計劃與FDA會(huì )面，討論在年底前提交新藥申請（NDA）和獲得加速批準的相關(guān)問(wèn)題。與此同時(shí)，由于ENVISION的患者注冊提前完成，我們期待在19年初公布完整研究的頂線(xiàn)結果。如果在整個(gè)試驗中能夠確認其臨床療效和可接受的安全性，我們相信givosiran有可能改變AHP患者的生活。”
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