近日，FDA宣布取消對Sarepta Therapeutics和Epizyme公司的臨床試驗禁令，這兩家公司得以繼續進(jìn)行臨床試驗。Sarepta Therapeutics公司是一家致力于開(kāi)發(fā)精準基因療法，治療罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病的公司。而Epizyme公司是一家開(kāi)發(fā)創(chuàng )新表觀(guān)遺傳學(xué)療法的公司。
Sarepta的技術(shù)平臺是利用化學(xué)合成的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs）來(lái)影響RNA的轉譯過(guò)程，從而改變蛋白合成。PMOs能夠與特定RNA序列相結合，從而影響核糖體對RNA序列的識別和轉譯，例如讓核糖體在轉譯過(guò)程中跳過(guò)一個(gè)外顯子。在杜興氏肌營(yíng)養不良癥患者（DMD）中，由于基因突變導致肌肉細胞不能正常生成抗肌萎縮蛋白（dystrophin）。很多基因突變導致抗肌萎縮蛋白轉譯中止，而Sarepta公司研發(fā)的PMOs能夠讓核糖體跳過(guò)發(fā)生突變的外顯子，雖然產(chǎn)生的蛋白可能功能有所減弱，但是它們可以一定程度上彌補抗肌萎縮蛋白缺失帶來(lái)的功能缺陷。
Sarepta的DMD微型抗肌萎縮蛋白基因療法項目收到禁令的原因是FDA發(fā)現第三方提供給Sarepta的質(zhì)粒中混雜了少量的DNA片段。為此，Sarepta公司與全國兒童醫院（Nationwide Children’s Hospital）合作，向FDA遞交了行動(dòng)計劃，將對質(zhì)粒供應商進(jìn)行審查并且承諾使用GMP水平的質(zhì)粒生產(chǎn)以后的產(chǎn)品。
Epizyme公司研發(fā)的tazemetostat是一種“first-in-class”EZH2小分子抑制劑。EZH2通過(guò)參與組蛋白甲基化過(guò)程可以從表觀(guān)遺傳學(xué)水平抑制腫瘤抑制基因的表達。抑制EZH2活性可以激發(fā)腫瘤抑制基因的表達，從而抑制腫瘤細胞生長(cháng)。Tazemetostat在前期臨床試驗中已經(jīng)在血癌和具有特定遺傳特征的實(shí)體瘤患者中表現出臨床活性。
FDA對tazemetostat的臨床試驗禁令是基于對它可能引發(fā)次級腫瘤的擔憂(yōu)，其中包括T細胞淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）。在Epizyme進(jìn)行的臨床試驗中，曾有一例兒童患者出現了T-LBL。為此，Epizyme依據已發(fā)表的科學(xué)文獻和該公司迄今為止的臨床試驗數據，向FDA遞交了與tazemetostat可能相關(guān)的次級腫瘤風(fēng)險的全面研究和分析。其中包括該公司所有血癌和實(shí)體瘤臨床試驗的療效和安全性分析，以及外部科學(xué)和醫學(xué)專(zhuān)家對這些結果的審核。
在FDA禁令解除后，Sarepta公司預計將在2018年底啟動(dòng)使用微抗肌萎縮蛋白基因療法治療DMD患者的臨床試驗。Epizyme公司將重新開(kāi)啟與tazemetostat相關(guān)的多項臨床試驗，其中包括治療攜帶EZH2激活性突變的濾泡性淋巴瘤患者的2期臨床試驗。
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