日前，Loxo Oncology公司在2018年第19屆世界肺癌大會(huì )上，宣布了該公司的在研藥物L(fēng)OXO-292，在治療RET融合陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期臨床試驗的最新中期結果。試驗結果提供了LOXO-292表現出持久活性的初步證據。
在編碼RET蛋白激酶的基因上出現的變異包括融合和激活性點(diǎn)突變，這會(huì )導致RET信號通路過(guò)度激活和無(wú)法控制的細胞增長(cháng)。RET融合在大約2%的NSCLC中出現，而激活性RET點(diǎn)突變在大約60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）中出現。攜帶RET融合或RET點(diǎn)突變的腫瘤主要依靠這一激活的蛋白激酶來(lái)支持他們的增殖和生存，因此他們對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。
Loxo公司研發(fā)的LOXO-292是一種口服，特異性RET抑制劑。它不但能夠抑制天然RET信號通路，而且可以抑制腫瘤可能產(chǎn)生的抗性機制。而這些抗性機制是限制其它療法療效的重要原因。LOXO-292已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定。
腫瘤中RET基因變異的兩種主要方式
在名為L(cháng)IBRETTO-001的開(kāi)放標簽1/2期臨床試驗中，攜帶RET融合的NSCLC患者，RET點(diǎn)突變的MTC患者和其它RET活性上升的癌癥患者接受了LOXO-292的治療。這些患者都已經(jīng)接受過(guò)多種前期系統性療法。39%的患者接受過(guò)鉑基化療和PD-1或PD-L1抑制劑療法。
最新的中期數據分析表明，在38名攜帶RET融合的NSCLC患者中，26名患者出現客觀(guān)緩解（依據RECIST 1.1）?？偩徑饴蕿?8%（26/38）（95% CI：51%-83%）。在26名出現緩解的患者中，96%（25/26）的患者仍然在接受治療，92%（24/26）的患者仍處于緩解期。仍在接受治療的患者的中位隨訪(fǎng)期為9.5個(gè)月。緩解期最長(cháng)的一位患者已經(jīng)接受治療超過(guò)14個(gè)月。
LOXO-292部分臨床試驗數據
“我很高興能夠與肺癌世界大會(huì )的與會(huì )者分享LOXO-292治療RET融合陽(yáng)性肺癌患者的療效，”哈佛大學(xué)醫學(xué)院的醫學(xué)教授兼丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）胸部腫瘤學(xué)家Geoffrey R. Oxnard博士說(shuō)：“今天的數據為L(cháng)OXO-292能夠在接受過(guò)多次治療的患者中表現出持久的療效提供了令人鼓舞的證據。”
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