PD-L1是全球癌癥研究的明星靶點(diǎn)，它在調節免疫系統對癌癥的攻擊中起到關(guān)鍵作用。PD-L1被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)分子，它可與導致自體免疫反應的炎癥性T細胞中的PD-1受體結合，從而抑制T細胞的活性。但是如果我們反其道而行之：不是通過(guò)抑制PD-L1，使它解放免疫系統對癌細胞的識別和攻擊，而是通過(guò)提高PD-L1的水平，來(lái)抑制免疫系統，壓制T細胞的自體免疫反應，避免其對健康組織的攻擊，會(huì )有什么作用呢？
采用這樣的思路，波士頓兒童醫院的研究人員成功地逆轉了小鼠模型中的1型糖尿病。1型糖尿病的致病機理是負責產(chǎn)生胰島素的胰 臟β細胞遭自身免疫反應破壞，其病因可能包括多種基因和環(huán)境因素?；颊叩纳眢w不能產(chǎn)生足夠的胰島素，從而導致血糖水平過(guò)高，通常需要終身使用胰島素。由于PD-L1在小鼠（和人）1型糖尿病患者中表達不足，而PD-L1在控制/抑制活化的T細胞中起決定性作用，所以研究人員首先預處理血液干細胞使其表達更多的PD-L1，然后將其輸注回小鼠1型糖尿病模型體內。他們成功地在1型糖尿病小鼠中逆轉了高血糖癥。這種細胞還可以抑制來(lái)自小鼠和人的細胞中的自身免疫反應。這些結果發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊上。
針對1型糖尿病的免疫細胞療法（圖片來(lái)源：參考資料 [2]）
波士頓兒童醫院腎病科的Paolo Fiorina博士領(lǐng)導的研究小組首先通過(guò)分析造血干細胞和祖細胞（HSPC）轉錄組圖譜，發(fā)現1型糖尿病的非肥胖型糖尿病小鼠模型（NOD）的PD-L1的表達水平不足。
下一步的基因表達芯片試驗以及基因組水平的生物信息學(xué)分析表明，PD-L1的表達水平受到一個(gè)微RNA基因調控因子網(wǎng)絡(luò )的控制。在患有糖尿病的人和小鼠的造血干細胞中，這一網(wǎng)絡(luò )發(fā)生了改變，從而阻止了PD-L1的表達。這一改變在疾病的早期就已發(fā)生。而沉默其中一種發(fā)生改變的微RNA則可以恢復PD-L1的表達。進(jìn)一步實(shí)驗證明，在1型糖尿病中，PD-L1具有很強的抗炎癥作用。
研究者們最后嘗試通過(guò)矯正這種缺陷，而不是一般的免疫抑制方法來(lái)治療1型糖尿病。實(shí)驗證明，矯正過(guò)的HSPC細胞可以在體外抑制自身免疫應答，在新發(fā)高血糖的NOD小鼠體內逆轉糖尿病，并且富集于高血糖NOD小鼠的胰 腺。幾乎所有小鼠都在短期內治愈了糖尿病，其中三分之一在其一生中維持正常的血糖水平。無(wú)論是通過(guò)基因治療（無(wú)害病毒載體）還是用小分子預處理刺激HSPC中PD-L1的產(chǎn)生，都能夠起到類(lèi)似的效果。
Paolo Fiorina博士說(shuō)：“血液干細胞具有免疫調節能力，但似乎在糖尿病小鼠和人類(lèi)患者中，這些能力受損。我們發(fā)現在糖尿病中，血液干細胞有缺陷，促進(jìn)炎癥并可能導致疾病的發(fā)作。當你注射這些（矯正過(guò)的）細胞時(shí)，真正重塑了免疫系統。”
基于這些成功的動(dòng)物實(shí)驗，一家新的生物技術(shù)公司Altheia Science于近日成立。該公司將在2.5-3年內將這一技術(shù)運用于人體。這家公司由位于意大利米蘭的Aurora-TT技術(shù)轉讓集團成立，并在首輪融資1100萬(wàn)美元。
Altheia Science的目標將不僅限于糖尿病，多發(fā)性硬化癥（MS）是公司另一個(gè)早期目標。其它自體免疫疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）的研究將在晚些時(shí)候展開(kāi)。
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