8月22日，《npj Parkinson's Disease》雜志以“Proteasome-targeted nanobodies alleviate pathology and functional decline in an α-synuclein-based Parkinson’s disease model”為題發(fā)表了這一研究結果。
帕金森病源于對產(chǎn)生多巴胺的腦細胞的損害。多巴胺是一種化學(xué)物質(zhì)，它將信息傳遞給大腦中控制運動(dòng)的部分，多巴胺的異常會(huì )導致顫抖、僵硬、緩慢運動(dòng)以及平衡和協(xié)調不良。
Kordower團隊在模擬帕金森病的老鼠身上進(jìn)行了研究，結果顯示，將一種叫做納米體（nanobody）的抗體基因工程片段注入老鼠大腦后，可有效清除蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白的有毒團塊。
帕金森患者黑質(zhì)區域的顯微照片顯示了路易體和路易神經(jīng)突起的不同放大倍數。上圖顯示聚集形成路易體的α突觸核蛋白神經(jīng)內內含物放大了60倍。底部面板是20倍放大的圖像，顯示了各種尺寸的線(xiàn)狀Lewy神經(jīng)突起和圓形Lewy身體。背景中可見(jiàn)黑質(zhì)富含神經(jīng)黑色素的細胞。使用的染色劑:小鼠單克隆α-突觸核蛋白抗體；用邁爾蘇木精復染。
從內部固定細胞
α-突觸核蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)α-突觸，自然存在于大腦和身體的其他地方。然而，在神經(jīng)疾病中，蛋白質(zhì)簇以錯誤折疊(異常聚集在一起)和紊亂的形式出現。在帕金森氏病中，畸形的α-突觸聚集在被稱(chēng)為路易體（Lewy bodies）的獨特結構中，這被認為是帕金森病的一個(gè)組成部分。
Kordower說(shuō):“我們正在尋找降低α-突觸核蛋白水平的方法，以減少由于α-突觸核蛋白在神經(jīng)系統周?chē)鷶U散而導致的積累和**。”
他的團隊正在測試的這種方法是將治療性納米體作為基因改變病毒的一部分來(lái)入侵細胞。在這項研究中，一旦進(jìn)入細胞，納米體似乎就終止了因功能失調的α-突觸聚集導致的神經(jīng)細胞的喪失，進(jìn)而防止了疾病的發(fā)展。
這項研究首次將納米體用于帕金森病。一些先前的研究表明，清除細胞外區域的α-突觸是有希望的，但是Kordower認為細胞內的方法可能更有效，因為細胞內的α- syn數量比細胞外的多。 “如果你降低細胞內水平，那么a-突觸核蛋白很可能不會(huì )進(jìn)入細胞外，因此也就不會(huì )擴散。” Kordower解釋道。
使PEST進(jìn)入細胞內
具體來(lái)說(shuō)，他的團隊在受試大鼠的大腦中創(chuàng )造了α- syn的過(guò)量表達。然后，他們在不同大鼠身上測試了兩種類(lèi)型的基因療法，并在對照組中使用生理鹽水，看看納米體是否能清除這些細胞內的雜物。值得一提的是，這些納米體是北卡羅來(lái)納大學(xué)矢量核心為這項研究定制的。
結果顯示，其中一種治療方法，VH14 * PEST，效果。與對照組相比，它顯著(zhù)改善了多巴胺水平，減少了運動(dòng)功能癥狀。
研究人員進(jìn)一步解釋?zhuān)琕H14 * PEST通過(guò)降低α-突觸中被稱(chēng)為絲氨酸-129的氨基酸水平來(lái)實(shí)現這些結果，該氨基酸經(jīng)歷了磷酸化反應。絲氨酸-129是α-突觸的正常成分，但是磷酸化的絲氨酸-129會(huì )導致α-突觸的畸形。
Kordower說(shuō):“絲氨酸-129磷酸突觸核蛋白的減少證明了納米體在減少大腦病理性α-突觸核蛋白方面的成功。”
該團隊嘗試的第二個(gè)納米體，NbSyn87 * PEST，收效甚微并且有副作用，如炎癥增加。PEST是指一系列氨基酸脯氨酸、天冬氨酸、絲氨酸和蘇氨酸，其目標是蛋白酶體——蛋白質(zhì)的組合，用于分解不需要的或受損的蛋白質(zhì)。這種PEST序列被發(fā)現對紊亂蛋白質(zhì)的干預有效，例如帕金森氏癥中發(fā)現的過(guò)量α- syn。
使PEST人性化
鑒于VH14 *PEST治療顯示出有希望的結果，Kordower和他的團隊計劃開(kāi)展進(jìn)一步研究。然而，該小組首先必須將它在大鼠模型中使用的化合物完全“人性化”。也就是說(shuō)，他們必須確保人們的安全。
Kodower解釋道:“隨后我們必須在老鼠身上重復這些研究，用人性化的版本來(lái)確保它和我們一直在測試的一樣有效。適時(shí)我們才能考慮在人類(lèi)臨床試驗中使用這種療法。”
未來(lái)，希望這種療法的引入將使人的余生中持續保持腦細胞不含α-突觸核蛋白。
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