全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀70年代末開(kāi)始一直呈上升趨勢。美國8名婦女一生中就會(huì )有1人患乳腺癌。中國不是乳腺癌的高發(fā)國家，但不宜樂(lè )觀(guān)，近年我國乳腺癌發(fā)病率的增長(cháng)速度卻高出高發(fā)國家1～2個(gè)百分點(diǎn)。
《自然》近日在線(xiàn)發(fā)表的一篇論文對數千種BRCA1的基因變異按功能進(jìn)行了更精確的分類(lèi)。這些功能評分對乳腺癌和卵巢癌罹患風(fēng)險的基因檢測解讀或具有臨床意義。
BRCA1是一種人體腫瘤抑制基因，BRCA1失去功能的突變與易患早發(fā)型乳腺癌和卵巢癌有關(guān)。雖然已發(fā)現的BRCA1基因變異有數千種，但許多都被列為“意義未明的變異”，給患癌風(fēng)險評估帶來(lái)了巨大挑戰。
要弄清這些意義未明的變異，其中一個(gè)方法是檢測變異基因的表達是否具有恢復DNA修復的功能，這也是腫瘤抑制過(guò)程的一部分。美國華盛頓大學(xué)的Jay Shendure及同事運用基因組編輯技術(shù)，對BRCA1基因功能至關(guān)重要的13個(gè)外顯子上的近4000種單核苷酸變異（SNV）的功能進(jìn)行了評估，并在2000萬(wàn)個(gè)人類(lèi)單倍體（HAP1）細胞中進(jìn)行了后續細胞存活率測定。
最后，研究人員識別出了約300種會(huì )干擾表達的SNV以及400多種錯義突變的SNV（會(huì )導致蛋白質(zhì)的氨基酸序列改變），發(fā)現這些變異并無(wú)實(shí)際功能（不破壞基因的原有功能）。這些功能評分與已知的致病性變異或良性變異的臨床評估密切相關(guān)。
該團隊指出，與其他細胞系相比，HAP1細胞系可能不是生理學(xué)上的模型，但與臨床評估的高度相關(guān)性驗證了數據。研究者肯定了功能評分對變異分類(lèi)的重要價(jià)值，并認為研究結果可直接應用于BRCA1基因篩查的解讀。
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