上周，吉利德與基因編輯公司Precision BioScience達成了一項總額高達4.45億美元的戰略合作，利用新一代基因組編輯技術(shù)平臺ARCUS開(kāi)發(fā)旨在消除體內乙肝病毒的功能性治愈療法。ARCUS編輯平臺利用了一種名為歸巢核酸內切酶的天然酶，能夠以一種非常精確的方式對基因組進(jìn)行修飾，定位和破壞特定序列，并限度地減少脫靶效應。（詳見(jiàn)：基因編輯治愈乙肝？吉利德4億美元與Precision合作）
然而，EvaluatePharma近日指出，盡管利用ARCUS基因組編輯技術(shù)開(kāi)展的初步體外研究顯示出在人肝細胞中對共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的顯著(zhù)活性，但該技術(shù)距離上市仍有很長(cháng)的一段路要走。事實(shí)上，Arrowhead公司的RNAi候選藥物ARO-HBV在臨床推進(jìn)方面更快一些，該公司在上周已公布了非常有希望的I/II期臨床數據。不過(guò)，Arrowhead也并非唯一一個(gè)擁有乙肝中期項目的公司，包括葛蘭素史克（GSK）、強生（JNJ）、吉利德在內的大型制藥公司在乙肝新藥研發(fā)方面均已手握中期資產(chǎn)。（見(jiàn)下表）
目前，乙肝的臨床主流方案是抗病毒療法，包括采用聚乙二醇干擾素或口服核苷/核苷酸類(lèi)似物，這些藥物可以抑制病毒復制，但患者必須接受長(cháng)期治療，治療依從性較低，因此該領(lǐng)域對功能性治愈療法存在著(zhù)迫切的醫療需求。
在上周的世界胃腸病學(xué)家峰會(huì )上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期臨床數據引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注，導致公司股價(jià)暴漲38%。不過(guò)需要注意的是，這些數據僅來(lái)自?xún)煞N劑量（100mg和200mg）ARO-HBV治療的8例患者。數據顯示，100mg治療組血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治療組降低了1.4log。HBsAg是一種病毒蛋白，用于評估患者對治療的反應，其永久抑制被認為是實(shí)現功能性治愈的重要步驟。
Arrowhead表示，在所有患者中都觀(guān)察到了治療活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）陰性的患者。但該公司另一款較老的RNAi藥物ARC-520在這類(lèi)患者中沒(méi)有顯示出治療效果。
這些結果看起來(lái)很有希望，但投資者仍需等待來(lái)自高劑量隊列的數據是否呈現出劑量反應，該研究中總共有10個(gè)隊列。Arrowhead公司預計于今年11月舉行的AASLD肝 臟會(huì )議上公布更全面的研究結果，該公司同時(shí)表示可能需要開(kāi)發(fā)一種聯(lián)合療法來(lái)產(chǎn)生乙肝功能性治愈。
Arrowhead公司的積極數據給競爭對手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi藥物ARB-1467帶來(lái)了很大的壓力。2016年9月公布的早期數據顯示，每月一次ARB-1467的結果非常糟糕，但每2周一次的給藥方案使血清HBsAg減少了1.4log，這與Arrowhead的結果一致。目前，Arbutus正在開(kāi)展一項II期臨床研究，評估ARB-1467與吉利德的抗病毒 藥物以及聚乙二醇干擾素長(cháng)期2周方案的療效和安全性，該研究預計將在今年第四季度公布中期數據。
三聯(lián)組合療法？
根據EvaluatePharma的賣(mài)方共識，最有價(jià)值的新型乙肝項目是Spring Bank公司的口服Rig-1激動(dòng)劑inarigivir，預計在2024年的銷(xiāo)售額將達到9.95億美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一種調節劑，吉利德也參與了該藥的開(kāi)發(fā)，目前正在測試該藥與吉利德已上市抗病毒 藥物Vemlidy的組合方案。
有趣的是，Arrowhead在上周的報告會(huì )上對inarigivir進(jìn)行了高度贊揚，這引發(fā)了ARO-HBV可能會(huì )被加入該組合方案的猜測。事實(shí)上，Spring Bank已經(jīng)表示，希望將inarigivir與RNAi項目“或不同的機制”進(jìn)行三聯(lián)用藥，相關(guān)臨床試驗計劃于2019年上半年開(kāi)始。
上個(gè)月，Spring Bank報告了正在進(jìn)行的Achieve臨床研究的第三個(gè)給藥組的數據，這些數據似乎支持了inarigivir單藥療法的劑量反應。來(lái)自最終的劑量組的頂線(xiàn)數據預計將在年底獲得。于此同時(shí)，該公司宣布，由吉利德資助的inarigivir+Vemlidy研究將招募2個(gè)新的高劑量組；這將允許Spring Bank跳過(guò)已計劃的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接進(jìn)入IIb/III階段。
同時(shí)，吉利德公司也有自己的乙肝項目TLR 8激動(dòng)劑gs-9688，目前正在經(jīng)治和初治患者中開(kāi)展2個(gè)II期臨床，這些研究預計將在明年完成。
TLR激動(dòng)劑被認為能激活患者對乙肝病毒的先天免疫應答。羅氏也一直在調查具有類(lèi)似作用機制的TLR激動(dòng)劑ro68640187，但該藥在去年完成II期臨床研究后，目前的狀態(tài)未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激動(dòng)劑GS-9620曾一度開(kāi)發(fā)用于乙肝的治療，但目前已轉移到了HIV領(lǐng)域，這一跡象表明靶向TLR通路治療乙肝似乎也并不是那么樂(lè )觀(guān)。
衣殼組裝調節劑（CAM）
盡管如此，還有很多其他的方法正在被測試用于乙肝的治療在。世界胃腸病學(xué)家峰會(huì )上，Arrowhead公司對強生藥物JNJ-6379也給予了高度評價(jià)，該藥是一種衣殼組裝調節劑（CAM）。Arrowhead也有可能與強生開(kāi)展合作。
來(lái)自JNJ-6379的I期臨床研究HPB1001的數據在同一次會(huì )議上公布，數據顯示，與安慰劑組相比，JNJ-6379治療組HBV DNA有所減少，但HBsAg沒(méi)有變化。JNJ-6369的II期研究將于2019年完成。
CAM旨在破壞病毒的“外殼”，從而阻斷病毒復制。專(zhuān)注于該機制的其他公司還包括Assembly Biosciences，其第一代項目ABI-H0731預計將在2019年獲得II期臨床數據。此外，Arbutus公司也在I期臨床中評估新一代的衣殼抑制劑AB-423和AB-506。
除此之外，還有多家公司正在通過(guò)其他機制開(kāi)發(fā)乙肝新藥，包括反義途徑。例如，GSK和Ionis正在開(kāi)發(fā)靶向HBsAg的反義療法。
MyrPharma公司的Myrcludex B則旨在抑制乙肝病毒進(jìn)入人體細胞，該公司表示，這也是目前唯一一種采用該機制的藥物。（新浪醫藥編譯/newborn）
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
