8月30日，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)雜志《細胞·代謝》（Cell Metabolism）在線(xiàn)發(fā)表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究組的最新研究成果“Short-term Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening Modulates Histone Lysine Methylation at the Early Phase of Somatic Cell Reprogramming”（線(xiàn)粒體通透轉換孔短時(shí)開(kāi)放調控組蛋白甲基化啟動(dòng)體細胞重編程）。該研究發(fā)現在體細胞重編程為誘導多能干細胞（ipsC）的早期，線(xiàn)粒體通透轉換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，mPTP）短時(shí)開(kāi)放，這一開(kāi)放通過(guò)調控細胞核內組蛋白甲基化的表觀(guān)遺傳學(xué)變化促進(jìn)重編程。這是線(xiàn)粒體孔道通過(guò)表觀(guān)遺傳來(lái)調控細胞命運的首次報道。
線(xiàn)粒體在多能性干細胞命運中發(fā)揮重要作用。與體細胞相比，多能干細胞的線(xiàn)粒體數目少，內嵴退化，因此在多能性獲得過(guò)程中線(xiàn)粒體的形態(tài)結構發(fā)生重塑（Xingguo Liu*， Autophagy， 2017）。功能方面，國際上的研究多集中在線(xiàn)粒體代謝，許多代謝中間產(chǎn)物可調控表觀(guān)遺傳學(xué)修飾， 進(jìn)而決定多能干細胞命運。劉興國研究組另辟蹊徑，在2016年的《Cell Metabolism》報道了線(xiàn)粒體離子信號“線(xiàn)粒體炫”（mitoflash）通過(guò)DNA去甲基化調控重編程。在線(xiàn)粒體離子信號調控表觀(guān)遺傳的嶄新方向，劉興國組進(jìn)行了持續的深入研究，本工作聚焦于線(xiàn)粒體與細胞質(zhì)交流的重要孔道---線(xiàn)粒體通透轉換孔，揭示了細胞質(zhì)調控細胞核的全新模式。
線(xiàn)粒體通透轉換孔是存在于線(xiàn)粒體內外膜之間的一組蛋白復合體，是一種非特異性通道。這些孔道零星的點(diǎn)綴在線(xiàn)粒體上，有裊娜的開(kāi)放的，有羞澀的關(guān)閉著(zhù)的；正如碧天里的星星，又如那善睞的明眸?？椎赖拈_(kāi)與關(guān)確是至關(guān)重要的，使細胞亦死亦生：永久開(kāi)放導致細胞死亡（Xingguo Liu*， Hepatology， 2015） ；瞬時(shí)開(kāi)放使分子質(zhì)量 < 1. 5 KD 的物質(zhì)自由通過(guò)調控細胞生理和發(fā)育。線(xiàn)粒體通透轉換孔的瞬時(shí)開(kāi)放，又稱(chēng)為“線(xiàn)粒體閃爍”（mitochondrial flicker），然而其是否及怎樣調控細胞核的表觀(guān)遺傳，一直不清楚。
體細胞重編程技術(shù)不僅極大推動(dòng)了再生醫學(xué)的發(fā)展，也為細胞命運決定的機理研究提供了一個(gè)理想的模型。劉興國組通過(guò)這一模型利用鈣黃綠素/鈷技術(shù)實(shí)時(shí)觀(guān)測了線(xiàn)粒體通透轉換孔的開(kāi)放程度，驚奇地發(fā)現在Yamanaka因子加入體細胞的早期，該孔道開(kāi)放性驟然升高，隨后迅速降低。這一高開(kāi)放性是緣于瞬時(shí)開(kāi)放的“線(xiàn)粒體閃爍”頻率的驟增，有利于體細胞重編程為誘導多能干細胞。系統性的組蛋白甲基化檢測發(fā)現“線(xiàn)粒體閃爍”能特異導致H3K9me2和H3K27me3（重編程的兩大障礙）發(fā)生明顯的去甲基化，并且降低兩者對多能性基因的結合。進(jìn)一步的機制研究表明，“線(xiàn)粒體閃爍”通過(guò)量和質(zhì)的雙重通路調控H3K9me2和H3K27me3的甲基化水平：一是通過(guò)miR-101c促進(jìn)組蛋白去甲基化酶PHF8的表達；二是提高組蛋白甲基化的附基——alpha-酮戊二酸的量。
線(xiàn)粒體和細胞核是哺乳動(dòng)物細胞中含有遺傳物質(zhì)的兩個(gè)細胞器，兩者的相互交流對于細胞命運至關(guān)重要。該研究首次揭示線(xiàn)粒體的通透轉換孔的激活，特異打開(kāi)細胞核重編程的組蛋白甲基化障礙；如同線(xiàn)粒體的明眸善睞，一橫秋波打開(kāi)了細胞核“返老還童”的青春之門(mén)。這一發(fā)現是線(xiàn)粒體信號調控細胞核表觀(guān)遺傳的一個(gè)全新模式，在細胞轉化與個(gè)體發(fā)育中均可能發(fā)揮重要作用，而且為細胞命運轉換的技術(shù)開(kāi)發(fā)提供了新的思路。
本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。
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