9月11日，在《Cancer Cell》期刊上發(fā)表的研究中，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究人員發(fā)現了位于TERT基因啟動(dòng)子上的基因突變如何賦予腫瘤細胞“長(cháng)生不老”特性的秘密。這一發(fā)現可能提供治療癌癥的新方法。
“長(cháng)生不老”是癌癥細胞的關(guān)鍵特征之一。健康細胞通常只能進(jìn)行有限次數的細胞分裂，而腫瘤細胞則能夠無(wú)限制地不斷分裂增生。通常，健康細胞的壽命由染色體兩端稱(chēng)為端粒（telomeres）的結構來(lái)決定。它們就像鞋帶兩頭的塑料套保護鞋帶不會(huì )因為磨損而脫線(xiàn)一樣，負責保護染色體結構的穩定。細胞每次分裂，端粒都會(huì )縮短一點(diǎn)，最終它們短到無(wú)法保護DNA的地步，這時(shí)候細胞就“壽終正寢”了。
而大多數癌癥中的腫瘤細胞從人體干細胞那里“偷到”了“長(cháng)生不老”的秘方。人體中的干細胞能夠無(wú)限分裂，因為它們表達一種端粒酶，它能夠延長(cháng)端粒的長(cháng)度。通常，人體中只有干細胞能夠靠這種方法“長(cháng)生不老”，但是據科學(xué)家們的統計，高達90%的人類(lèi)癌癥能夠激活端粒酶。TERT基因是編碼端粒酶復合體的重要基因之一，超過(guò)50種人類(lèi)癌癥在TERT基因的啟動(dòng)子上存在突變，這讓名為GABP的轉錄因子能夠與它結合，并且激活TERT基因，讓腫瘤細胞能夠不受限制地生長(cháng)。啟動(dòng)子像汽車(chē)的點(diǎn)火開(kāi)關(guān)，而GABP就像插進(jìn)點(diǎn)火開(kāi)關(guān)的那把鑰匙，插進(jìn)去一擰，車(chē)子就發(fā)動(dòng)起來(lái)了。
因為人體的干細胞中也存在著(zhù)端粒酶，所以，過(guò)去通過(guò)抑制端粒酶活性來(lái)治療癌癥的方法都因為毒副作用過(guò)大而無(wú)法繼續，但是UCSF的研究人員想到了一個(gè)新方法。
“我們雖然不能夠直接靶向TERT基因的啟動(dòng)子，但是如果我們能夠了解GABP如何與攜帶突變的啟動(dòng)子相結合，那么我們可能會(huì )發(fā)現一個(gè)治療癌癥的重要靶點(diǎn)。”這項研究的資深作者，UCSF的Joseph Costello博士說(shuō)。
研究人員利用從膠質(zhì)母細胞瘤患者體內取出的腫瘤細胞，對GABP和攜帶突變的TERT基因啟動(dòng)子的結合機制進(jìn)行了研究。它們發(fā)現，GABP蛋白需要一種名為GABP-ß1L的蛋白亞基，才能與攜帶突變的TERT啟動(dòng)子結合，并激活TERT基因表達。但是對于健康細胞來(lái)說(shuō)，GABP-ß1L卻不是必需的。
當研究人員利用多種分子生物學(xué)技術(shù)將GABP-ß1L從腫瘤細胞中清除后，他們發(fā)現這些細胞生長(cháng)的速度顯著(zhù)減慢。這些細胞如果被移植到小鼠體內，它們生成的腫瘤生長(cháng)的速度也減慢很多。
Costello博士說(shuō)，下一步他們的研究方向是發(fā)現能夠與用基因編輯方法敲除GABP-ß1L效果相同的小分子藥物。“理論上我們的醫療靶點(diǎn)不是TERT基因本身，而是打開(kāi)TERT基因點(diǎn)火開(kāi)關(guān)的那把鑰匙，而正常細胞不需要這把鑰匙，”他說(shuō)：“現在我們需要設計一種藥物能夠做同樣的事。”
Costello博士在舊金山創(chuàng )建了名為T(mén)elo Therapeutics的生物技術(shù)公司，它正在與葛蘭素史克公司（GSK）合作進(jìn)行小分子篩選。“我很高興GSK會(huì )愿意投入大量資源來(lái)支持我們的早期研發(fā)，”Costello博士說(shuō)：“對我來(lái)說(shuō)，這表明這一靶點(diǎn)在多種不同人類(lèi)癌癥中的潛力。”
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