眾所周知，非臨床安全評價(jià)的主要目的是充分探索發(fā)現藥物的潛在毒副反應，并為將來(lái)的臨床上實(shí)驗提供足夠的風(fēng)險預警。但實(shí)際實(shí)驗中卻因種種原因難以獲得**數據，一般來(lái)說(shuō)，嚙齒類(lèi)動(dòng)物重復給藥2g/kg，非嚙齒類(lèi)重復給藥1g/kg后還未出現明顯**，那么我們基本認為藥物的安全性足夠好，無(wú)需再設計更高的劑量。但是很多時(shí)候，因為藥物自身的理化性質(zhì)，制劑選擇的不合適，生物利用度低，非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)和動(dòng)物嘔吐腹瀉等造成暴露量偏低從而導致未出現**，這個(gè)時(shí)候我們需要找到結癥并對癥下藥。
溶解度低
在設計靶點(diǎn)分子的時(shí)候，藥化學(xué)家為了避免藥物被肝藥酶等代謝或提高藥物的滲透性，一般設計出來(lái)的先導化合物的脂溶性較高，從而導致藥物因為溶解性問(wèn)題導致吸收差，這個(gè)時(shí)候需要根據藥物的特點(diǎn)優(yōu)化促進(jìn)藥物吸收的溶媒，如果暴露量還是不能明顯提高，可以通過(guò)成鹽的方式提高溶解度，如果藥物不適合成鹽，那么可以采用特殊的制劑，比如固體分散劑等，通過(guò)熱熔擠出或者噴霧干燥的方法，使藥物均勻分布于易溶于水的載體中，進(jìn)入胃腸道后，水溶性載體迅速溶解，藥物從載體中迅速釋放，從而使吸收增強，暴露量增加。目前藥明康德全資子公司合全藥業(yè)可以提供這方面的服務(wù)。包括小試工藝上的polymer篩選，穩定性和載藥量研究，以及GMP條件下生產(chǎn)一條龍服務(wù)。
生物利用度低
生物利用度低主要與藥物在體內首過(guò)效應有關(guān)，這個(gè)時(shí)候需要通過(guò)體外肝微粒體或者肝細胞代謝產(chǎn)物鑒定實(shí)驗來(lái)選擇合適的種屬，在充分考慮動(dòng)物和人代謝產(chǎn)物生成的數量和比例下，盡量選擇母藥暴露量高的種屬或者開(kāi)發(fā)腸溶膠囊來(lái)避免首過(guò)效應，但藥廠(chǎng)和CRO也會(huì )綜合考慮成本和操作難易程度。
非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)
通常情況下，在治療濃度之上，無(wú)明顯**血液濃度范圍內，多數藥物都呈現線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征，但是有些藥物在體內的動(dòng)力學(xué)特征表現為劑量依賴(lài)性，非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)的原因較多，一般有吸收飽和，肝藥酶或轉運體作用和血漿蛋白結合，其中吸收飽和發(fā)生在溶解度和制劑崩解釋放、跨膜轉運和肝 臟受過(guò)代謝過(guò)程。在體內酶和轉運體有一定限度的情況下，當藥物濃度超過(guò)一定限度后，酶催化或轉運體達到飽和后，就會(huì )出現劑量依賴(lài)性的動(dòng)力學(xué)特征?？梢杂贸Ｒ?jiàn)的化合物-乙醇來(lái)舉例，當人飲用較少的酒后，體內清除率可以達到100L/h，但是隨著(zhù)飲酒增加，清除率逐漸降至1L/h，這其中就跟乙肝脫氫酶和乙醛脫氫酶飽和有較大的關(guān)系。這么多造成非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)的原因中，最常見(jiàn)的原因還是肝藥酶的誘導，比如在做28天重復給藥**實(shí)驗的時(shí)候，第1天的暴露量遠遠大于第28天的暴露量，特別是目前比較熱門(mén)的乙肝、NASH靶點(diǎn)藥物，這些藥物作用靶點(diǎn)就在肝 臟，而肝 臟中CYP450酶系又最為豐富，所以會(huì )出現因為CYP450酶誘導產(chǎn)生暴露量降低，**不明顯。
動(dòng)物嘔吐
如果在達峰時(shí)間之前動(dòng)物出現嘔吐，則認為會(huì )對藥物吸收有影響，可以采取實(shí)驗之前給予空白制劑，待動(dòng)物適應后再進(jìn)行正式給藥，如果動(dòng)物是因為藥物本身產(chǎn)生嘔吐，那么則需要重新開(kāi)發(fā)制劑或者采用膠囊給藥的方式(一般只對大動(dòng)物有效，嚙齒類(lèi)動(dòng)物因為食道短難以操作)。如果在達峰之后出現嘔吐，則需要檢測嘔吐動(dòng)物和正常動(dòng)物體內藥物的暴露量來(lái)評估嘔吐的影響。
當臨床前安全評價(jià)的工作者分析出以上的原因后，就可以對癥下藥，極端情況下，如果仍然未解決問(wèn)題，那么需要評估在現有的暴露量下，是否可以獲得較大的安全窗，一般對于非腫瘤藥物，40倍以上認為是安全的，如果安全窗口不夠，筆者建議采用改變給藥方式(靜脈)來(lái)獲得足夠的暴露量，以期發(fā)現毒副反應，但是建議實(shí)驗前咨詢(xún)需要申報的藥監局專(zhuān)家，得到肯定答復后再進(jìn)行實(shí)驗。
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總之，新藥開(kāi)發(fā)是一件充滿(mǎn)挑戰和復雜的工程，不但需要投入海量的資金和時(shí)間，還需要傾注大量的心血去分析數據，找到先導藥物，然后通過(guò)藥效，藥代和**測試讓候選藥物從臨床前走向臨床，直到最終成功上市，希望中國藥企能夠做強做大，讓老百姓吃上療效好，副作用低的新藥。
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