淀粉樣蛋白沉積和由tau蛋白構成的神經(jīng)原纖維纏結是阿茲海默?。ˋD）最典型的病理特征。淀粉樣蛋白和tau蛋白導致AD發(fā)病的機制也一直是科學(xué)家們研究的重點(diǎn)。近日，由麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）和約翰霍普金斯醫學(xué)院（Johns Hopkins School of Medicine）研究人員領(lǐng)導的最新研究發(fā)現了tau蛋白擾亂大腦細胞正常功能的新機制。在最新一期的《Neuron》期刊中，他們描繪了tau蛋白如何干擾大腦神經(jīng)元的細胞核與細胞質(zhì)之間的交通。
“細胞核與細胞其它部分之間的交通是一個(gè)受到嚴格調控的過(guò)程，”這項研究的共同資深作者之一，MGH的Bradley Hyman博士說(shuō)：“我們的研究揭示了tau蛋白損傷大腦細胞的新途徑。在其它系統中，擾亂這一交通過(guò)程會(huì )導致細胞功能失常甚至細胞死亡。因此，我們認為它可能也會(huì )導致AD中神經(jīng)元的功能失常和死亡。”
在這項研究中，科學(xué)家們利用從AD患者中獲取的神經(jīng)元和tau蛋白病理的細胞模型，對tau蛋白和組成核孔復合體（nuclear pore complex, NPC）的蛋白之間的相互作用進(jìn)行了研究。細胞的核膜上存在著(zhù)由30多種核孔蛋白構成的NPC，它們是各種分子進(jìn)出細胞核的通道。小分子通?？梢宰杂傻剡M(jìn)出NPC，但是大分子需要與它們的受體和核孔蛋白相互作用，才能憑借主動(dòng)運輸進(jìn)出NPC。
研究人員發(fā)現，與AD相關(guān)的磷酸化tau蛋白能夠與一種名為Nup98的重要核孔蛋白相結合。而這一相互作用會(huì )導致Nup98錯誤地分布到細胞質(zhì)中。在細胞質(zhì)中的Nup98蛋白會(huì )促使tau蛋白形成神經(jīng)原纖維纏結。
另一方面，神經(jīng)元的NPC功能出現失常，導致很多原先無(wú)法進(jìn)出的大分子能夠自由進(jìn)出核孔。負責主動(dòng)運輸大分子的Ran酶從神經(jīng)元細胞核中泄漏出來(lái)，而且細胞核的形狀和結構也出現了變化。在過(guò)度表達tau蛋白的小鼠模型中，研究人員也觀(guān)察到了類(lèi)似的現象。而抑制tau蛋白的過(guò)度表達會(huì )恢復細胞核中Ran蛋白的水平和核膜中的Nup98水平。
“這些發(fā)現讓人興奮的一點(diǎn)是，如果我們可以阻斷tau蛋白和核孔之間的相互作用，這可能讓患者大腦中現存的神經(jīng)元更好地發(fā)揮它們的功能。這將是我們下一步的努力方向之一。”Hyman博士說(shuō)。
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