生物制藥公司百?。˙iogen）近日宣布，評估BIIB093（intravenous glyburide，靜脈注射格列本脲）用于大面積腦梗死（LHI）患者預防和治療重度腦水腫的III期臨床研究CHARM（NCT02864953）已招募到首例患者。LHI是最嚴重的腦卒中類(lèi)型之一，在美國、歐盟、日本三大主要醫藥市場(chǎng)，估計每年發(fā)生大約170萬(wàn)例缺血性卒中，其中大約15%被歸類(lèi)為L(cháng)HI。
CHARM研究是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，計劃在大約20個(gè)國家招募680例LHI患者。該研究將評估中風(fēng)發(fā)生后10小時(shí)內靜脈注射格列本脲的療效和安全性。主要終點(diǎn)是在治療第90天評估的改良Rankin量表（mRS），用于衡量腦中風(fēng)后患者的神經(jīng)功能恢復狀況。
格列本脲是一種磺脲類(lèi)降糖藥，作用于β細胞的ATP敏感性鉀通道，直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，降糖作用強，是目前臨床應用最廣泛的口服降糖藥類(lèi)別之一。BIIB093是一種實(shí)驗性藥物，目前正開(kāi)發(fā)用于預防和治療由LHI引起的重癥腦水腫。BIIB093是SUR1-TRPM4（磺酰脲類(lèi)受體1-瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白4）通道的高親和抑制劑，該通道在缺血和創(chuàng )傷后上調。這些通道的開(kāi)放可導致腦水腫、中線(xiàn)偏移、顱內壓增加和腦疝，導致永久性殘疾或死亡。
臨床前研究顯示，BIIB093可抑制介導卒中相關(guān)大腦腫脹的SUR1-TRPM4通道。II期概念驗證研究已證實(shí)BIIB093降低LHI患者殘疾或死亡相關(guān)腦腫脹的潛力。在美國，FDA已授予BIIB093治療急性缺血性腦卒中患者嚴重腦水腫的孤兒藥資格。此外，FDA還授予了CHARM研究特別協(xié)議評估和靜脈注射格列本脲的快速通道地位。
靜脈注射格列本脲最初由Remedy制藥公司開(kāi)發(fā)，在完成II期臨床研究GAMES-RP之后，百健支付1.2億美元預付款收購了這款藥物，并將其名稱(chēng)更改為BIIB093。GAMES-RP研究的主要終點(diǎn)是患者在未進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)（DC）的情況下在治療第90天mRS評分為0-4的患者比例。DC是指去除部分顱骨以達到治療顱內壓（ICP）增高的手術(shù)方式，ICP升高是神經(jīng)外科疾病的主要致死及致殘原因，對于藥物難以控制的高顱壓，DC是重要的治療措施。
研究結果顯示，盡管未達到主要終點(diǎn)，但靜脈注射格列本脲對功能結果和死亡率顯示出了潛在的積極影響，這一結果得到了生物標志物和腦腫脹成像測量數據的支持：治療第30天，安慰劑組死亡率為36%，靜脈注射格列本脲治療組為15%（p=0.03）。另外，在70歲及以下患者中，與安慰劑組相比，靜脈注射格列本脲治療組90天功能結果表現出統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善（p=0.048）。這些臨床效果與靜脈注射格列本脲治療組中金屬蛋白酶-9（MMP-9，是腦卒中后細胞外基質(zhì)分解的生物標志物）濃度顯著(zhù)降低有關(guān)。此外，靜脈注射格列本脲治療組在大約72小時(shí)顯示中線(xiàn)偏移顯著(zhù)減少（p=0.0006），中線(xiàn)偏移是神經(jīng)系統惡化和包括死亡在內不良預后的影像學(xué)標志。
百健研發(fā)執行副總裁Michael Ehlers博士表示，作為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先驅?zhuān)俳∫恢敝铝τ谕ㄟ^(guò)我們的核心專(zhuān)長(cháng)，推動(dòng)治療選擇有限或沒(méi)有治療選擇的急性神經(jīng)疾病領(lǐng)域的創(chuàng )新藥物研發(fā)。我們相信，靜脈注射格列本脲代表著(zhù)一種首創(chuàng )（first-in-class）療法，將為臨床醫生提供一個(gè)有效的治療選擇，改善患者預后，降低死亡風(fēng)險。LHI是一種嚴重類(lèi)型的缺血性卒中，死亡率高（40%-80%），目前尚無(wú)有效的治療方法。BIIB093有望成為20多年來(lái)中風(fēng)領(lǐng)域的首個(gè)重大創(chuàng )新，我們相信，BIIB093進(jìn)入III期階段代表著(zhù)我們中風(fēng)臨床項目的一個(gè)重要里程碑。
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