法國制藥巨頭賽諾菲納米抗體藥物Cablivi（caplacizumab）近日在歐盟監管方面傳來(lái)喜訊。歐盟委員會(huì )（EC）已批準該藥物用于獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）成人患者的治療。此次批準，使Cablivi成為全球獲批的首個(gè)納米抗體藥物，同時(shí)也是首個(gè)專(zhuān)門(mén)治療aTTP的藥物。在美國方面，Cablivi已被授予快速通道地位，目前FDA正在對其進(jìn)行優(yōu)先審查，并將于2019年2月6日做出最終審查決定。
aTTP是一種危及生命的、基于自身免疫的凝血障礙，特征是遍布全身的小血管中形成大量的血凝塊，導致嚴重的血小板減少癥（血小板計數極低）、微血管病變性溶血性貧血（因溶血性破壞導致紅細胞損失）、組織缺血（部分機體血液供應受限）和廣泛的器官損害，尤其是大腦和心臟。盡管接受目前的標準護理方案，包括每日一次的血漿置換術(shù)（PEX）和免疫抑制療法，但患者仍面臨著(zhù)高風(fēng)險的血栓并發(fā)癥、復發(fā)和死亡，aTTP發(fā)作仍與高達20%的死亡率相關(guān)，大多數死亡發(fā)生在診斷后30天內。
Cablivi的活性藥物成分為caplacizumab，這是一種強效選擇性雙價(jià)抗血管性血友病因子（vWF）納米抗體，于2009年在美國和歐盟被授予孤兒藥地位。caplacizumab能夠阻斷超大vWF多聚體（ULvWF）與血小板的相互作用，因此針對血小板聚集和隨后發(fā)生的微小血凝塊（microclot）的形成和積累具有立竿見(jiàn)影的效果。在aTTP患者中，這種微小血凝塊能導致嚴重的血小板減少癥、組織缺血和器官功能障礙。藥物的這種瞬間效應（immediate effect，即瞬間見(jiàn)效）在拆解潛在疾病進(jìn)程的同時(shí)，還能夠保護aTTP患者出現疾病臨床表現。
Cablivi獲批是基于一項II期臨床研究TITAN和一項III期臨床研究HERCULES的數據。這些研究共入組了220例aTTP成人患者，證實(shí)了Cablivi聯(lián)合標準護理方案（每次一次PEX和免疫抑制療法）治療aTTP的療效和安全性。在III期研究HERCULES中，與安慰劑+標準護理方案相比，Cablivi聯(lián)合標準護理方案顯著(zhù)縮短了血小板計數應答時(shí)間（p＜0.01），達到了研究的主要終點(diǎn)。此外，在研究期間，Cablivi聯(lián)合標準護理方案也顯著(zhù)減少了aTTP相關(guān)死亡、aTTP復發(fā)或至少一次主要血栓栓塞事件（p＜0.0001），并且使整個(gè)研究期間aTTP復發(fā)次數顯著(zhù)降低（p＜0.001）。重要的是，與安慰劑相比，采用Cablivi治療使PEX的使用、重癥監護病房（ICU）住院時(shí)間、醫院住院時(shí)間實(shí)現了臨床意義的減少。安全性方面，在臨床研究中，Cablivi表現出了符合其作用機制的安全性。最常見(jiàn)的不良反應為鼻出血、頭痛和牙齦出血。兩項研究中，Cablivi治療組在用藥治療期間沒(méi)有發(fā)生死亡報告，而安慰劑組在這兩項研究中分別發(fā)生了2例、3例死亡報告。
英國倫敦大學(xué)學(xué)院醫院血液學(xué)教授Marie Scully評論稱(chēng)，aTTP是一種毀滅性的疾病，許多患者接受現行標準護理仍然有發(fā)生急性血栓并發(fā)癥的風(fēng)險，包括中風(fēng)和心臟病發(fā)作、疾病復發(fā)、缺乏治療反應及死亡。鑒于Cablivi可以顯著(zhù)縮短血小板計數正?；臅r(shí)間，并誘導臨床意義的復發(fā)減少，該藥獲批將為歐洲接受標準護理方案的aTTP患者群體提供一種重要的補充。
Cablivi：$48億收購案的核心資產(chǎn)之一，將成為一款“改變游戲規則”的產(chǎn)品
Cablivi由比利時(shí)生物技術(shù)公司Ablynx研制，該公司是納米抗體領(lǐng)域的全球領(lǐng)導者。今年1月底，賽諾菲豪擲48億美元收購Ablynx，獲得了核心產(chǎn)品Cablivi以及呼吸道合胞病毒（RSV）納米抗體ALX-0171，同時(shí)還獲得了Ablynx公司極具潛力的納米抗體平臺，其管線(xiàn)中包括8個(gè)進(jìn)入臨床階段的新藥及45個(gè)臨床前的新藥候選物，橫跨多個(gè)治療領(lǐng)域，包括血液學(xué)、炎癥、傳染病、自身免疫性疾病、腫瘤學(xué)以及免疫腫瘤學(xué)等。
此次收購也反映了自2011年以201億美元收購健贊以來(lái)，賽諾菲對罕見(jiàn)病和生物大分子類(lèi)藥物的持續看好，尤其是拓展血液病、血液腫瘤學(xué)方面產(chǎn)品管線(xiàn)的決心；Ablynx納米技術(shù)平臺所衍生出的眾多候選藥物將能夠幫助賽諾菲補充其臨床管線(xiàn)資產(chǎn)。
Cablivi是賽諾菲加大罕見(jiàn)病特別是罕見(jiàn)血液病投資方面收獲的首個(gè)新產(chǎn)品。今年早些時(shí)候，賽諾菲還斥資116億美元收購了Bioverativ，為該公司新增了2款已上市的血友病藥物以及一系列血液疾病管線(xiàn)資產(chǎn)，包括基因組編輯療法和基因療法。
目前，賽諾菲方面還沒(méi)有透露Cablivi的價(jià)格，但華爾街著(zhù)名投資銀行杰富瑞（Jefferies）分析師之前已經(jīng)指出，如果價(jià)格調整得當，Cablivi在aTTP治療方面將成為一款“改變游戲規則”的產(chǎn)品，年銷(xiāo)售額將超過(guò)5億美元。在收購之前，Ablynx曾預測Cablivi的峰值銷(xiāo)售有望達到10億美元。據賽諾菲估計，橫跨美國、歐盟、日本三大醫藥市場(chǎng)，大約有7500例aTTP患者，該公司已計劃今年晚些時(shí)候在首個(gè)歐盟國家（可能是德國）推出Cablivi。?
賽諾菲旗下罕見(jiàn)病單元賽諾菲健贊執行副總裁兼負責人Bill Sibold表示，Cablivi的獲批為確診為aTTP的患者帶來(lái)了新的希望。到目前為止，這類(lèi)患者面臨著(zhù)一種治療選擇極其有限且非常難治的疾病。此次批準也是我們朝著(zhù)成為行業(yè)領(lǐng)先罕見(jiàn)血液病公司目標所邁出的重要一步，很高興有機會(huì )繼續擴大罕見(jiàn)血液病業(yè)務(wù)，并幫助許多患有嚴重疾病的患者。
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