三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種類(lèi)型，雖然它并不常見(jiàn)，大概只占乳腺癌總數的 10%，但是它造成的死亡病例卻占到了乳腺癌患者死亡數的四分之一。最近在小鼠腫瘤模型進(jìn)行的一項研究發(fā)現了一種可以抑制小鼠三陰性乳腺癌模型體內腫瘤的金屬化合物，該金屬化合物**作用很小，具有很大的潛力有望開(kāi)發(fā)成為靶向治療TNBC的藥物。
通常的乳腺癌里往往會(huì )表達雌激素受體（HR）、孕激素受體（PR）、或是人表皮生長(cháng)因子受體 2（HER2）。大多數患者的乳腺癌，是由于人體內的ER和PR過(guò)度表達（呈陽(yáng)性）引起的，如果明確了乳腺癌是由于這兩個(gè)受體陽(yáng)性所致，可以通過(guò)常用的治療方法如內分泌治療或靶向藥物來(lái)應對，預后效果也不錯。
然而三陰性乳腺癌的組織樣本檢測中，HR、PR 以及 HER2 的結果均為陰性，對內分泌治療和分子靶向治療均無(wú)效。一旦患者確診，病人所面臨的也往往只有手術(shù)、放療、或是化療等副作用大，而且不容易根治。三陰性乳腺癌預后性較差，且會(huì )優(yōu)先擴散到腦部及肺部，其中遍布癌癥干細胞，這也是它快速復發(fā)和臨床結果不理想的部分原因。因此該類(lèi)型的乳腺癌侵襲力極強、遠轉移風(fēng)險大、預后差，已成為乳腺癌中最致命的類(lèi)型之一。
不同分子分型的乳腺癌細胞根據其靶點(diǎn)的表達量對應不同類(lèi)型的乳腺癌研究，我們需要根據實(shí)驗研究目的選擇正確的細胞株進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗來(lái)進(jìn)行研究。美迪西可以根據客戶(hù)的需求提供各種有效的動(dòng)物模型，用來(lái)檢測藥物的有效性。實(shí)驗動(dòng)物有非人類(lèi)靈長(cháng)動(dòng)物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類(lèi)。
乳腺癌腫瘤模型根據腫瘤發(fā)生原理，主要分為四種：
（1）自發(fā)型乳腺癌動(dòng)物模型；
實(shí)驗動(dòng)物未經(jīng)任何有意識的人工處理，自然發(fā)生乳腺癌，這種模型較少使用。多采用近交系小鼠，如C3H、SHN小鼠，生長(cháng)到一定年齡便自然發(fā)生乳腺癌腫瘤。此腫瘤模型更貼近人類(lèi)腫瘤的發(fā)展，但構建時(shí)間長(cháng)、誤差大，一般不建議使用。
（2）誘發(fā)型乳腺癌動(dòng)物模型；
使用化學(xué)物質(zhì)、物理、生物因素通過(guò)經(jīng)口、涂抹、注射等方法應用實(shí)驗動(dòng)物，使之發(fā)生乳腺癌。常見(jiàn)化學(xué)誘導方式是以二甲基苯蒽（DMBA）和甲基亞硝酸基脲（MNU）為誘導劑誘發(fā)乳腺癌。這種方法誘發(fā)成瘤率較高，但誘癌過(guò)程較長(cháng)，個(gè)體差異較大，不易同時(shí)獲得病程或者腫瘤大小均一的動(dòng)物模型，不利于應用于抗腫瘤藥物的篩選研究。
（3）移植型乳腺癌動(dòng)物模型；
最常用，易構建的腫瘤模型是移植型乳腺癌動(dòng)物模型，它是將人體或者其它種屬的動(dòng)物腫瘤組織或者細胞移植到免疫缺陷動(dòng)物身上使其生長(cháng)成腫瘤的動(dòng)物模型。
（4）轉基因型乳腺癌動(dòng)物模型；
主要是利用基因編輯技術(shù)如CRISPR/Cas9進(jìn)行敲除或插入特定基因，從而誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤的模型。此腫瘤模型具有穩定的高發(fā)病率，便于觀(guān)察，已成為研究乳腺癌發(fā)病機理的良好的動(dòng)物模型。
最近已經(jīng)的研究確定了賴(lài)氨酸特異性脫甲基酶5A（KDM5A）和TNBC之間的強關(guān)聯(lián)。KDM5A屬于Jumonji組蛋白去甲基化酶的KDM5亞家族，其可除去組蛋白H3賴(lài)氨酸中的二甲基化標記和三甲基化標記。KDM5A在乳腺癌及其他人類(lèi)癌癥中過(guò)量表達，包括大腦、肺及胃癌等，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展和耐藥性。迄今為止，僅僅只發(fā)現了少量KDM5A抑制劑，但是它們中的大多數都不能有效地檢測KDM5A，從而限制了它們抑制KDM5A的效果。
該研究團隊開(kāi)發(fā)出了一種基于銠作為直接強有力的選擇性抑制KDM5A的化合物，這個(gè)化合物可以有效靶向KDM5A，而這是現有KDM5A抑制劑的關(guān)鍵缺陷所在?；谶^(guò)渡金屬如銠和銥的有機金屬化合物已成為潛力抗腫瘤先導化合物的骨架。有機金屬配合物的結構取決于它們的金屬中心的氧化態(tài)，以及配體的變化，具有巨大結構多樣性?？梢酝ㄟ^(guò)調節空間和電子特性?xún)?yōu)化配合物，特異性有效地靶向蛋白質(zhì)或酶的活性位點(diǎn)。
2,2'-聯(lián)吡啶和2-苯基喹啉是已報道的具有DNA去甲基化酶和p27調節活性的合成化合物的結構單元。p27是受KDM5A調節的細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cdk）的抑制劑，可以抑制細胞增殖和運動(dòng)，并在TNBC中誘導細胞凋亡。研究者設計并合成的Rh（III）和Ir（III）絡(luò )合物，具有2,2'-聯(lián)吡啶，2-苯基喹啉相關(guān)的配體，并探討了它們對KDM5A去甲基化酶和p27活性的影響。銠（III）絡(luò )合物1被是第一種基于金屬的KDM5A活性抑制劑，其可以抑制體內乳腺癌細胞生長(cháng)。
研究發(fā)現該化合物可以擾亂KDM5A和三甲基化組蛋白H3的相互作用，這是一種可以調節DNA折疊的蛋白質(zhì)。這會(huì )導致組蛋白H3上甲基化標記物富集，轉而增加一種抑制腫瘤生長(cháng)的蛋白質(zhì)p27表達。研究者們發(fā)現的這個(gè)化合物可以抑制TNBC細胞系的生長(cháng)，在TNBC小鼠腫瘤模型體內也具有很強的抗癌效應。重要的是，這個(gè)新化合物和現有的藥物順鉑和阿霉素相比毒副作用更小。
如果這一發(fā)現能夠順利轉化成新藥，對于罹患三陰性乳腺癌的患者來(lái)說(shuō)將是一個(gè)巨大的福音。
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