有些癌癥病人，吃不起昂貴的原研藥，便想方設法購買(mǎi)印度或者孟加拉等國的仿制藥；有的患者，寧愿自費吃進(jìn)口藥，也不愿用可以報銷(xiāo)的國產(chǎn)藥。很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，國產(chǎn)藥的地位有些尷尬。

       近日，青島市出臺政策，支持在青島生產(chǎn)、納稅的藥品積極參與國家仿制藥一致性評價(jià)，對通過(guò)評價(jià)并投入生產(chǎn)的藥品品種，給予300萬(wàn)元補助。重獎背后，是此輪國家仿制藥一致性評價(jià)所可能引發(fā)的優(yōu)勝劣汰、藥企重新“洗牌”，讓老百姓用上便宜好藥的仿制藥一致性評價(jià)，對不少藥企來(lái)說(shuō)將是難邁的坎兒。

       青島重獎“高仿藥”

       每種藥品補貼300萬(wàn)

       近日，青島市政府辦公廳下發(fā)《關(guān)于推進(jìn)和鼓勵仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)若干政策措施的通知》，支持在青島生產(chǎn)、納稅的藥品品種進(jìn)行一致性評價(jià)。

       根據通知規定，對通過(guò)國家仿制藥一致性評價(jià)的品種，投產(chǎn)后每個(gè)品種給予300萬(wàn)元補助。對已通過(guò)國家仿制藥一致性評價(jià)，轉移到青島市并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范進(jìn)行生產(chǎn)的市外藥品，給予同等補助。

       對仿制藥一致性評價(jià)中人體生物等效性試驗（BE）豁免的，并最終通過(guò)國家仿制藥一致性評價(jià)的品種，每個(gè)品種獎勵100萬(wàn)元。

       這樣一個(gè)鼓勵“高仿”藥品的政策，并非青島獨有。

       對仿制藥進(jìn)行一致性評價(jià)是國際通行做法，即要求已經(jīng)批準上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

       在我國，仿制藥一致性評價(jià)從2012年國家“十二五”規劃就已經(jīng)提出，到2016年2月國務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，真正落地?！兑庖?jiàn)》明確提出：國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑應在2018年底前完成一致性評價(jià)。其中需開(kāi)展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價(jià)，逾期未完成的，不予再注冊。這一評價(jià)涉及289個(gè)藥品種類(lèi)。

       首先對基本藥物目錄中的化學(xué)藥品口服固體制劑進(jìn)行一致性評價(jià)，一是因為口服固體制劑量大面廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。上述以外的其他化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可自行組織一致性評價(jià)工作，自首家品種通過(guò)一致性評價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價(jià)申請。

       離基本藥物一致性評價(jià)2018年底的“大限”，還有不足5個(gè)月的時(shí)間。

       “高仿藥”不易仿

       技術(shù)要求高投入動(dòng)輒千萬(wàn)

       國務(wù)院2016年2月出臺仿制藥一致性評價(jià)相關(guān)政策后，2017年底，原國家食品藥品監督管理總局公布第一批通過(guò)一致性評價(jià)的藥品名單。第一批共17種藥品通過(guò)一致性評價(jià)，只有4個(gè)在“289目錄”之列。

       截至今年7月26日第五批名單發(fā)布，共有57個(gè)品規的藥品通過(guò)一致性評價(jià)，其中“289目錄”內僅24個(gè)，數字并不樂(lè )觀(guān)。但是，第五批名單中的基藥數已是前四批的總和，通過(guò)數已呈增長(cháng)之勢。已發(fā)布名單中暫無(wú)青島藥企身影。

       聽(tīng)起來(lái)容易的仿制，其過(guò)程并不簡(jiǎn)單。

       黃海制藥是青島藥企里參加一致性評價(jià)藥物較多的企業(yè)。企業(yè)需要進(jìn)行一致性評價(jià)的藥品一共有76個(gè)品種，81個(gè)品規；其中“289目錄”內的有30個(gè)品種，32個(gè)品規。

       黃海制藥已經(jīng)開(kāi)展評價(jià)的有9個(gè)品種，10個(gè)品規，其中一個(gè)品種為豁免臨床品種，其他8個(gè)品種，有4個(gè)已經(jīng)完成BE試驗，1個(gè)正準備開(kāi)展BE試驗，剩余3個(gè)還在進(jìn)行實(shí)驗室階段的研究。

       黃海制藥研究院院長(cháng)田大豐告訴記者，國內2007年以前批準的品種，其質(zhì)量和療效能夠與原研藥一致的很少，絕大多數均需要進(jìn)行處方工藝的再開(kāi)發(fā)，相當于開(kāi)發(fā)一個(gè)仿制藥。受限于參比制劑、原料、輔料等各方面因素，開(kāi)發(fā)難度較大。

       要做仿制藥，首先要選參比制劑，就是你要拿來(lái)仿制的藥，參比制劑選不對，就會(huì )功虧一簣。

       “由于289目錄內的品種都是老藥基藥，很多原研藥已退市或找不到合適的參比制劑，國家公布參比制劑時(shí)間并不及時(shí)，導致很多品種一致性評價(jià)的進(jìn)度不一。”田大豐說(shuō)，參比制劑選不對要推倒重來(lái)，選對了的，費用較高不說(shuō)，有些品種國外已斷貨，無(wú)法購買(mǎi)。

       即使成功買(mǎi)入合適的參比制劑，因為289目錄內的品種均是較老品種，參比制劑的處方工藝與現在的設備、輔料有所差距，能做到體外溶出擬合就非常困難，而一致性評價(jià)要求對比各國藥典定出最嚴標準，更是難上加難。

       過(guò)了實(shí)驗室階段，還要進(jìn)行人體生物等效性試驗，也就是BE，BE試驗是把藥品送到臨床機構，通過(guò)對比人體內的血藥濃度隨時(shí)間的變化過(guò)程，來(lái)檢驗產(chǎn)品是否與原研藥保持一致。BE試驗的成敗決定于制劑差異、臨床方案設計、受試者管理等等多個(gè)條件，一個(gè)條件失敗，就能導致臨床不等效，又要重新再來(lái)。

       一致性評價(jià)的花費不菲。田大豐從黃海制藥正在進(jìn)行的項目估算，一般簡(jiǎn)單品種完成一致性評價(jià)至少需要600至800萬(wàn)元，而高變異，緩控釋?zhuān)瑥头降绕渌贩N可能需要1000萬(wàn)元以上。

       “經(jīng)過(guò)本次一致性評價(jià)之后，我們企業(yè)對于從前的品種全部按照目前國際上最嚴的標準來(lái)重新開(kāi)發(fā)，并經(jīng)過(guò)BE試驗證明了與原研藥是等效的。”田大豐說(shuō)，從企業(yè)來(lái)講，對于自己的藥品非常有信心，也希望老百姓們對于通過(guò)一致性評價(jià)后的藥品更有信心。

       提升仿制藥質(zhì)量和療效

       讓老百姓用上便宜好藥

       當很多人一談仿制藥就會(huì )想到印度藥時(shí)，可能沒(méi)有意識到中國本身就是個(gè)仿制藥大國。

       來(lái)自國家衛生健康委的數據顯示：截至2017年11月底，全國有原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4376家，其中仿制藥生產(chǎn)企業(yè)占90%以上。在已經(jīng)發(fā)布的近19萬(wàn)個(gè)藥品批文中，95%以上都是仿制藥。

       雖然我國是仿制藥大國，但并非仿制藥強國。

       以前我國普通老百姓用藥時(shí)普遍有一個(gè)觀(guān)念，就是進(jìn)口藥效果比國產(chǎn)藥好，產(chǎn)生這種觀(guān)念的一個(gè)原因就是，我們的很多國產(chǎn)仿制藥開(kāi)發(fā)年代比較早，確實(shí)從質(zhì)量上有一定的差距。”田大豐表示。

       此次大力推行仿制藥的一致性評價(jià)，因為過(guò)去我國批準上市的藥品沒(méi)有與原研藥一致性評價(jià)的強制性要求，所以雖然能夠保證安全性，但有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國、日本等國家都經(jīng)歷了同樣的過(guò)程，日本用了十幾年的時(shí)間推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)工作。

       在歐美國家，原研藥因為前期投入極高，所以在專(zhuān)利保護期內沒(méi)有競爭或競爭較小的情況下，廠(chǎng)家通常都會(huì )把價(jià)格定得較高。但專(zhuān)利期一過(guò)就會(huì )面臨“專(zhuān)利懸崖”，迅速被仿制藥替代，銷(xiāo)售迅速減少，價(jià)格在多家仿制藥的競爭中不斷降低，使很多患者都能負擔得起。

       但在我國，因為仿制藥的質(zhì)量并不過(guò)硬，經(jīng)常出現專(zhuān)利過(guò)期的原研藥使用量不減價(jià)格也不降的怪象。在有些大醫院，原研藥的銷(xiāo)售比例高達80%，國產(chǎn)仿制藥很難分一杯羹。

       不過(guò)，國產(chǎn)仿制藥的一致性評價(jià)正在逐漸改變這一現狀。

       2017年12月，齊魯制藥的抗腫瘤靶向藥物吉非替尼片（伊瑞可）出現在首批通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)的名單里。作為肺癌治療的靶向藥物，吉非替尼由美國一家醫藥公司率先研發(fā)成功，并于2005年在中國上市。由于此前被國外醫藥企業(yè)獨家壟斷，吉非替尼在國內市場(chǎng)價(jià)格長(cháng)期居高不下，每盒高達5000元。

       而齊魯制藥吉非替尼片每盒不到2000元的價(jià)格，相對減輕了患者的經(jīng)濟負擔。

       跑步進(jìn)入“前三”

       藥企“洗牌”優(yōu)勝劣汰

       在這一輪仿制藥一致性評價(jià)中，眾多藥企不僅要爭取通過(guò)一致性評價(jià)，并且還要力爭進(jìn)入前三名。

       根據國務(wù)院辦公廳2016年2月印發(fā)的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，“同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上，在藥品集中采購等方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種。”

       比如，在前5批通過(guò)一致性評價(jià)名單中，瑞舒伐他汀鈣片、蒙脫石散這兩個(gè)品種已有3家生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)一致性評價(jià)。后來(lái)者就比較難以染指。

       此外，化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)實(shí)施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過(guò)一致性評價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊。所以，眾多藥企不僅要通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)，還要快。仿制藥一致性評價(jià)的過(guò)程，注定是一個(gè)大浪淘沙的過(guò)程。

       中國食品藥品監管數據中心的數據顯示，289個(gè)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種，批準文號多達17740個(gè)，超過(guò)500個(gè)批文的品種有7個(gè)，分別為復方磺胺甲噁唑片、鹽酸小檗堿片、諾氟沙星膠囊、甲硝唑片、紅霉素腸溶片、異煙肼片、利福平膠囊。其中排在首位的復方磺胺甲噁唑片，批文數量多達895個(gè)。

       如此眾多的批準文號，不少是“僵尸文號”，即只有文號卻并不生產(chǎn)藥品。而擁有文號并且生產(chǎn)產(chǎn)品的藥企，也要在一致性評價(jià)上仔細斟酌一番。

       青島市食藥監局藥品注冊管理處副處長(cháng)華麗萍告訴記者，對于仿制藥一致性評價(jià)，市里前期做了大量調研工作，涉及到一致性評價(jià)的有14家藥企的280多個(gè)品種的樣品。其中在289藥品目錄內，需要在2018年年底前完成一致性評價(jià)的有87個(gè)藥品品種，涉及到9家企業(yè)。“9家企業(yè)里，有3家雖然有批準文號，但產(chǎn)品常年不生產(chǎn)，就沒(méi)開(kāi)展這項工作。”華麗萍表示，目前開(kāi)展一致性評價(jià)的有黃海制藥、上藥國風(fēng)等6家企業(yè)26個(gè)品規的藥品。

       “一致性評價(jià)，費用比較高，技術(shù)要求也比較高。”華麗萍說(shuō)，并不是所有擁有文號的產(chǎn)品都要做一致性評價(jià)，企業(yè)要進(jìn)行充分評估，前期要做很多研究工作，根據自身情況以及市場(chǎng)情況來(lái)選定一致性評價(jià)品種。

       華麗萍認為，國家開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)，是為了提高國產(chǎn)藥的質(zhì)量，和國際原研藥的質(zhì)量與療效一致，做到藥品生產(chǎn)的集約化規?；?。質(zhì)量療效達不到要求的產(chǎn)品要淘汰，實(shí)力不足的藥企也很難立足。

       業(yè)內人士也認為，醫藥企業(yè)通過(guò)開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)，也有利于創(chuàng )新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機結合，一致性評價(jià)將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。仿制藥一致性評價(jià)，或許就是國產(chǎn)藥創(chuàng )新的基石。

       新聞延伸

       為啥印度仿制藥那么強？

       看過(guò)電影《我不是藥神》的人，可能都會(huì )產(chǎn)生疑問(wèn)：為什么印度仿制藥會(huì )那么強？我們國家為何沒(méi)有那么知名的仿制藥？黃海制藥研究院院長(cháng)田大豐給出專(zhuān)業(yè)解釋?zhuān)硎?，印度仿制藥的當前狀態(tài)，與該國的特殊專(zhuān)利保護制度有著(zhù)直接關(guān)系。

       1 長(cháng)期未對藥品進(jìn)行專(zhuān)利保護

       印度從1972年至2005年未對藥品進(jìn)行專(zhuān)利保護，其醫藥產(chǎn)業(yè)比我國擁有更長(cháng)的時(shí)間進(jìn)行專(zhuān)利藥品仿制、技術(shù)能力積累和爭奪國際市場(chǎng)。我國于1984年頒布的第一部《專(zhuān)利法》將藥品明確排除在可授權范圍之外，僅對藥品的制備方法授予專(zhuān)利權。1991年，中美兩國爆發(fā)知識產(chǎn)權糾紛，兩國政府經(jīng)多次協(xié)商于1992年簽署了《關(guān)于保護知識產(chǎn)權的諒解備忘錄》。我國于1992年修改了《專(zhuān)利法》，刪除了第25條“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授專(zhuān)利的規定，全面放開(kāi)了對藥品發(fā)明專(zhuān)利的保護，同時(shí)發(fā)明專(zhuān)利保護期也由15年延長(cháng)至20年。

       2 專(zhuān)利法保護本國仿制藥企業(yè)

       印度2005專(zhuān)利法修改的核心是給予創(chuàng )新性醫藥產(chǎn)品專(zhuān)利保護，但專(zhuān)利法在具體執行上通過(guò)限制長(cháng)青專(zhuān)利、強制許可等仍對本國仿制藥企業(yè)發(fā)揮著(zhù)較強的保護作用。

       印度專(zhuān)利法要求專(zhuān)利申請人須及時(shí)報告專(zhuān)利應用情況和國外同族專(zhuān)利申請狀態(tài)變化情況，這些信息是對某些醫藥產(chǎn)品進(jìn)行強制許可和判斷其是否為長(cháng)青專(zhuān)利的重要依據。我國專(zhuān)利法對國外同族專(zhuān)利和專(zhuān)利使用情況并未要求專(zhuān)利權人及時(shí)報告。

       3 利用國際醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)仿制藥

       知識產(chǎn)權改變對發(fā)展中國家產(chǎn)業(yè)的影響依賴(lài)于當時(shí)國家的技術(shù)能力和與全球競爭者的差距。一國技術(shù)能力越強，越能從加強知識產(chǎn)權保護中獲利。發(fā)達國家對醫藥產(chǎn)品加強專(zhuān)利保護與其技術(shù)發(fā)展水平、經(jīng)濟發(fā)展水平是相適應的，而發(fā)展中國家多是迫于發(fā)達國家的壓力，對國內專(zhuān)利系統進(jìn)行改革。但不同發(fā)展中國家采取的應對戰略不同。比較而言，我國在專(zhuān)利法領(lǐng)域過(guò)早采用了與發(fā)達國家類(lèi)似水平的專(zhuān)利標準，早早地關(guān)上了仿制跨國醫藥企業(yè)專(zhuān)利藥品的大門(mén)。而印度則經(jīng)歷了較長(cháng)時(shí)間的醫藥產(chǎn)品不受保護時(shí)期，這為印度企業(yè)利用國際醫藥技術(shù)、不受限制地開(kāi)發(fā)仿制藥提供了便利。

       在許多情況下，加強專(zhuān)利保護對于處于技術(shù)生產(chǎn)和輸出端的發(fā)達國家更有利，而發(fā)展中國家大多屬于技術(shù)轉移者，因而加強知識產(chǎn)權保護并不能為國家帶來(lái)太多利益。這也解釋了為什么我國從1992年加強專(zhuān)利保護后很長(cháng)一段時(shí)間內，醫藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)創(chuàng )新并不明顯，很多企業(yè)停留在重復性、低水平的生產(chǎn)和建設階段。主要在于當時(shí)我國醫藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力仍處于較低水平，專(zhuān)利保護強度提升不能促進(jìn)創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，同時(shí)限制了高質(zhì)量仿制藥的開(kāi)發(fā)。盡管我國醫藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程曲折艱難，但經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展，我國醫藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)能力得到了較快提升，促進(jìn)了專(zhuān)利制度的有效執行，有利于我國企業(yè)創(chuàng )新水平和國際開(kāi)拓能力提升。