肺癌是生存率的癌癥之一，更讓人沮喪的是在過(guò)去四十年中，盡管癌癥患者的總生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率幾乎沒(méi)有提高。目前僅有5%的肺癌患者生存期超過(guò)10年。造成這一困境的原因之一是業(yè)界缺乏針對肺癌的治療靶點(diǎn)，但來(lái)自英國劍橋大學(xué)的科學(xué)家們可能改變這一現狀。
肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌。NSCLC約占肺癌總病例的85%。NSCLC依據病理學(xué)被細分為4類(lèi)：肺腺癌（LUAD），肺鱗狀細胞癌（LUSC），大細胞癌和未分化的NSCLC。鱗狀細胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在細胞水平上，LUAD傾向于起源于肺中的分泌性上皮細胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央氣道中的基底細胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生長(cháng)因子受體（EGFR），V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶（ALK）的突變。而LUSC，有70-80%的患者存在性別決定區Y（SRY）-Box 2（SOX2）的擴增。與LUAD不同的是，目前尚無(wú)針對LUSC的確認治療靶點(diǎn)，所以鉑類(lèi)化療仍然是LUSC的一線(xiàn)治療方法。
在一項研究中，劍橋大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現在LUSC中，一種名為BCL11A的蛋白高度表達。BCL11A非生理水平的高表達在小鼠模型或細胞培養中促進(jìn)鱗狀樣表型，而對其敲除后，則消除了異種移植腫瘤的形成。研究者們進(jìn)一步揭示了BCL11A受SOX2的轉錄調節，并且是其致癌功能所必需的。并最終確認抑制SETD8（一種受BCL11A和SOX2調控的轉錄因子），能夠選擇性地抑制LUSC生長(cháng)，這使得SETD8成為一個(gè)潛在的LUSC治療靶點(diǎn)。這一結果發(fā)表在近期的《Nature Communication》上。
文章中報道，研究者們首先通過(guò)分析癌癥基因組譜（TCGA）中LUSC和LUAD轉錄因子表達的數據，發(fā)現BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特異性地高度表達。接下來(lái)研究者利用小發(fā)夾RNA（shRNA）技術(shù)敲除了LUSC細胞株中的BCL11A基因，在小鼠中發(fā)現LUSC細胞喪失了異種移植腫瘤形成的能力；同時(shí)在小鼠和由基底細胞（LUSC癌細胞的源頭）3D培養的類(lèi)器官中發(fā)現提高BCL11A表達水平，會(huì )帶來(lái)氣道細胞和組織的異常形態(tài)學(xué)改變，證明BCL11A基因是LUSC的癌基因。
在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC細胞株也表現出類(lèi)似的腫瘤形成能力的喪失，同時(shí)還伴有BCL11A基因表達水平的顯著(zhù)下降，而在這些細胞株中提高BCL11A的表達水平則部分改善了它們的腫瘤形成能力。這一結果說(shuō)明BCL11A在SOX-2信號通路帶來(lái)的轉錄因子改變中起到部分調節作用。進(jìn)一步的染色質(zhì)免疫沉淀序列分析和定量PCR分析證明BCL11A基因和SOX-2基因之間存在強直接調控關(guān)系，同時(shí)免疫共沉淀實(shí)驗證明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之間存在直接相互作用。
接下來(lái)，研究者們利用多西環(huán)素誘導shRNA敲除技術(shù)篩選BCL11A/SOX2信號通路的可能治療靶點(diǎn)，發(fā)現敲除SETD8基因，特異性地影響LUSC細胞株的腫瘤形成能力。這顯示SETD-8可能是一個(gè)LUSC的治療靶點(diǎn)。SETD8是含有SET結構域家族的成員之一，能催化組蛋白H4 Lys20的單甲基化，而組蛋白H4參與募集信號蛋白或染色質(zhì)修飾。此外，SETD8在維持皮膚分化中起作用，并且在多種癌癥類(lèi)型中失調。最后小分子抑制劑NSC663284抑制SETD-8，可以選擇性地殺死LUSC細胞株，并使LUSC細胞株對順鉑化療更加敏感，證明了該靶點(diǎn)的潛力。
該文章的第一作者，劍橋大學(xué)研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我們的研究揭示了這個(gè)難題（LUSC的分子機制和治療靶點(diǎn)）中的一個(gè)重要部分，現在我們正在積極嘗試制造新藥物。”
文章的通訊作者，劍橋大學(xué)藥理系講師Walid Khaled博士說(shuō)：“開(kāi)發(fā)靶向療法是改善患者治療前景的一個(gè)真正機會(huì )。得益于英國癌癥研究中心新藥研發(fā)資助，我們正致力于開(kāi)發(fā)小分子藥物，特異性阻斷LUSC細胞中的BCL11A，破壞BCL11A與其他蛋白質(zhì)的關(guān)鍵相互作用。我們正與劍橋大學(xué)生物化學(xué)系和CRUK Beatson藥物研發(fā)部門(mén)的同事密切合作，以期實(shí)現這一目標。”
英國癌癥研究中心首席科學(xué)家Karen Vousden教授說(shuō)：“確定潛在的可用藥物靶點(diǎn)是精準醫學(xué)之路早期的關(guān)鍵階段。盡管這項工作離改善患者治療還有很多工作要做，但這是實(shí)現這一目標的基礎。我們期待著(zhù)觀(guān)察這一發(fā)現如何沿著(zhù)研發(fā)管線(xiàn)繼續前進(jìn)。”
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