去年下半年，諾華的首個(gè)CART療法在美國獲批上市。在人們?yōu)榭拱┬炉煼ㄕ駣^的同時(shí)，其價(jià)格也掀起了巨大的爭議。顯然，盡管諾華只對在接受Kymriad治療一個(gè)月后出現療效的患者收取，但47.5萬(wàn)美元（折合人民幣超過(guò)300萬(wàn)元）一個(gè)療程的天價(jià)，仍足以讓大批患者望而卻步。
然而，許多專(zhuān)業(yè)人士對這個(gè)“一次性治療”的定價(jià)卻并不驚訝，甚至表示并不算高。比如英國國家健康與護理研究所（NICE）的研究人員表示，CAR-T療法的價(jià)值其實(shí)可以高達50萬(wàn)英鎊。如果將其用作骨髓移植的過(guò)度，預計CAR-T能夠為患者提供平均8.82個(gè)質(zhì)量調整生命年（QALY），而目前的護理標準則為1.36個(gè)。如果試圖用其治愈疾病，CAR-T將提供11.18個(gè) QALY，遠高于按照傳統護理標準給出的1.11個(gè)QALY。但無(wú)論如何它是如何的“物超所值”，如果連“門(mén)檻”都邁不進(jìn)，對患者而言便依然是零。
難道，T細胞療法的成本真的不可能降低嗎？
并不一定！畢竟生活經(jīng)驗告訴我們，新事物總是在初生時(shí)最為昂貴，隨著(zhù)技術(shù)與流程的改進(jìn)，都有降低成本的潛力。舉個(gè)最簡(jiǎn)單的例子，全基因組檢測在本世紀初還需要數十億美金，但不到二十年間，這個(gè)數字已經(jīng)降到了萬(wàn)分之一以下。如今，諾華的一個(gè)CART療程的價(jià)格能把全基因組測上個(gè)百來(lái)遍。
那么T細胞療法究竟在哪些地方有降低成本的空間？
讓我們一起來(lái)看一下！
通用CAR-T
目前，諾華的CART療法并非“通用型”，而是使用自體CART來(lái)進(jìn)行。自體CART作為主流技術(shù)有著(zhù)效果好、免疫不排斥等優(yōu)點(diǎn)，但其“個(gè)性化”的制備決定了過(guò)程復雜，也極大地拉高了價(jià)格。我們都知道，“量產(chǎn)”能夠極大地降低成本，所以，如果異體CART療法，也就是“通用型”，能夠克服移植物抗宿主?。℅VHD）等不良反應的話(huà)，必將成為降低療法成本的極大希望。
早在2015年，Cellectis就已有過(guò)基于基因編輯技術(shù)的異體CAR-T療法的成功案例。預計Cellectis的異體CAR-T療法的一個(gè)供體可以提供高達500名患者的治療，因此成本將降低到諾華的1/5左右。而就在今年七月，來(lái)自Celyad的同種異體 CART 細胞產(chǎn)品在美國獲FDA批準進(jìn)入臨床，這也是第一個(gè)非基因編輯的同種異體CART臨床項目。未來(lái)，相信異體CART療法能夠推進(jìn)T細胞治療的產(chǎn)業(yè)化，并大幅降低生產(chǎn)成本。
基因編輯技術(shù)
除了少數非基因編輯的CAR-T療法外，自體性的T細胞療法需要從病人身上分離出免疫T細胞，然后用基因編輯技術(shù)，給T細胞加入一個(gè)能識別特定腫瘤細胞的元素，令T細胞具有殺死該種腫瘤細胞的嵌合抗體。這也意味著(zhù)，基因編輯技術(shù)作為成本的環(huán)節之一，也有一定的降價(jià)空間。尤其是2012年才首次報道的CRISPR，目前已獲得學(xué)術(shù)界廣泛認可。多家CRISPR技術(shù)研發(fā)公司已與各大制藥公司展開(kāi)合作，有望改進(jìn)CART和TCRT免疫療法的安全性和有效性。
冷鏈物流
你能想象把于患者而言如此重要的細胞交給幫你送快遞上門(mén)的小哥們嗎？當然不能。細胞保存條件遠比普通物品苛刻，更不用說(shuō)不容半點(diǎn)閃失的救命細胞了。因此，細胞治療公司基本都在建立自己的運輸體系來(lái)確保細胞的活性。顯而易見(jiàn)，這又是一項高昂但也許可避免的成本。比起各個(gè)公司自己建立冷鏈運輸體系，如果有專(zhuān)業(yè)的“醫學(xué)快遞”來(lái)統一負責，無(wú)疑能夠為細胞治療公司大幅“減負”。
事實(shí)上，在美國已經(jīng)有人將目光投向了這個(gè)領(lǐng)域，UPS已專(zhuān)門(mén)成立了健康管理事業(yè)部，其負責人認為后勤運輸是CAR-T產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素之一，可直接影響到臨床的應答和療效。而中國較高的人口密度和越來(lái)越便捷的交通條件決定了快遞運輸行業(yè)相比國外有更多的先天優(yōu)勢，相信空白很快能夠得到填補。
分工精細化
假如十個(gè)人要做一百條褲子，是每人做十條比較快，還是把“做褲子”的流程分成十個(gè)工序，流水線(xiàn)作業(yè)比較快？顯然是后者。而且如果能夠依靠機器的幫忙，那么速度還會(huì )更快！“流水線(xiàn)”與“自動(dòng)化”的概念從來(lái)都是改善效率的利器，即使是醫藥行業(yè)也不例外。如今，已經(jīng)有越來(lái)越多的大型企業(yè)將臨床前研究等研發(fā)環(huán)節外包給各個(gè)專(zhuān)做某個(gè)特定環(huán)節的企業(yè)，且這個(gè)趨勢正在愈演愈烈。越來(lái)越明確的分工也讓整個(gè)行業(yè)看到了充分的效率提升空間。效率有所提升，成本自然就會(huì )有所下降。
此外，越來(lái)越精細的分工必然會(huì )激發(fā)企業(yè)不斷升級研發(fā)水平與生產(chǎn)工藝。舉個(gè)例子，在目前的實(shí)驗方法下，為病人準備T細胞需要數周時(shí)間，而且也很難衡量工程細胞的效果。而如果通過(guò)一種名為Strep-tagII的新合成蛋白標記，就可以提高T細胞生產(chǎn)速度，大大減少培養時(shí)間（原來(lái)需14-20天，改良后可縮短至5天甚至更短），而且，通過(guò)向T細胞受體的胞外域插入Strep標簽，可以將抗癌CAR-T細胞的選擇純度提高到95%，而如果沒(méi)有Strep標簽，CAR-T細胞的純度通常小于50%。高純度、短時(shí)間意味著(zhù)顯著(zhù)提升的產(chǎn)率，也意味著(zhù)成本的下降成為可能。
除了以上這些產(chǎn)業(yè)方面的改進(jìn)潛力之外，新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)、新抗體的研發(fā)、CAR 分子的優(yōu)化等也都能夠在推動(dòng)技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，幫助降低療法的成本。TCRT 雖然有著(zhù)更高的技術(shù)壁壘，但因其在實(shí)體瘤方面的更佳表現，也必將在未來(lái)有更多產(chǎn)出。
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