幾十年來(lái)，無(wú)數科學(xué)家?jiàn)^斗在研究神經(jīng)退行性疾病的第一線(xiàn)，想要找到背后的生物學(xué)機理，為全世界的患者帶來(lái)治療的希望。那么多年過(guò)去了，人類(lèi)在這一領(lǐng)域的進(jìn)展依然不容樂(lè )觀(guān)。目前，針對諸多神經(jīng)退行性疾病，我們依舊缺乏有效的治療方案。而對于其中最為常見(jiàn)的阿茲海默病，我們甚至開(kāi)始懷疑，幾十年來(lái)的假說(shuō)是不是錯了……
在領(lǐng)域進(jìn)展緩慢的當下，哈佛醫學(xué)院袁鈞瑛課題組在今日帶來(lái)了一項重磅研究，有望解釋為何衰老會(huì )增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。這項研究發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。
在這項研究中，科學(xué)家們將目光投向了兩種神經(jīng)退行性疾病——肌萎縮性側索硬化癥（漸凍人癥，ALS）與額顳葉失智癥（FTD）。先前人們發(fā)現，在患有這兩種疾病的患者里頭，大約有十分之一會(huì )出現相同的基因突變，影響一個(gè)叫做TBK1的蛋白質(zhì)的功能。它與程序性細胞死亡和神經(jīng)炎癥有關(guān)，而這些都是神經(jīng)退行性疾病的標志。
這個(gè)蛋白究竟是怎樣影響了疾病的發(fā)展呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們在小鼠體內敲除TBK1基因，想要觀(guān)察其帶來(lái)的后果。但實(shí)驗結果一度難以解讀：只缺少一條TBK1基因的小鼠和普通小鼠看起來(lái)一樣正常，而缺少兩條TBK1基因的小鼠，則會(huì )在出生前死亡?？雌饋?lái)，這條研究方法似乎是一個(gè)死胡同。
但研究人員們沒(méi)有就此停下探索的腳步。他們設計了一個(gè)巧妙的實(shí)驗——過(guò)去的研究發(fā)現，RIPK1同樣在程序性細胞死亡和神經(jīng)炎癥中起到了關(guān)鍵的作用，并與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。這個(gè)蛋白會(huì )不會(huì )和TBK1發(fā)生關(guān)聯(lián)呢？果不其然，當RIPK1的活性得到抑制后，哪怕TBK1基因都失去了功能，這些小鼠也能存活，并健康發(fā)育。這表明TBK1的功能與RIPK1息息相關(guān)，而后續的研究也證實(shí)，TBK1在胚胎發(fā)育過(guò)程中，會(huì )抑制RIPK1的活性。
這一下子讓研究人員們想到了另一個(gè)能抑制RIPK1的蛋白——TAK1。有趣的是，隨著(zhù)衰老，TAK1的表達量會(huì )不斷下降。在A(yíng)LS患者中，這一下降趨勢更為明顯。研究表明，一旦TBK1與TAK1的活性同時(shí)下降，小鼠就會(huì )表現出ALS與FTD的典型癥狀，大腦中的神經(jīng)元數量也會(huì )明顯減少。而當RIPK1的活性被抑制后，這些癥狀能得到逆轉。
基于這些發(fā)現，科學(xué)家們提出了一個(gè)模型。他們指出，TBK1與TAK1就好像是RIPK1的雙重剎車(chē)，抑制這個(gè)蛋白的功能。如果一個(gè)剎車(chē)壞了（比如TBK1發(fā)生突變），另一個(gè)剎車(chē)（TAK1）還能繼續起作用。然而，隨著(zhù)年齡增大，TAK1的表達量也會(huì )下降。這就好像另一個(gè)剎車(chē)也發(fā)生了松動(dòng)，最終導致RIPK1活性的失控，帶來(lái)細胞死亡和神經(jīng)炎癥。這能夠解釋為什么一些TBK1發(fā)生突變的患者直到老年才會(huì )發(fā)病。
“我們的研究描述了首個(gè)將衰老與神經(jīng)退行聯(lián)系起來(lái)的分子事件。這些洞見(jiàn)非常重要，能幫助我們了解為何衰老個(gè)體容易患上神經(jīng)退行性疾病。”本研究的通訊作者袁鈞瑛教授說(shuō)道。
袁教授同時(shí)指出，這一發(fā)現對于目前的基礎科研來(lái)說(shuō)，也有實(shí)際的指導意義。目前，我們的許多疾病模型都沒(méi)有考慮衰老的影響。今日發(fā)表的這篇論文，將讓我們從全局思考疾病，帶來(lái)更好的臨床試驗，增加我們找到潛在療法的幾率。
我們再次祝賀袁教授的團隊能在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域做出重要突破，也期待這一發(fā)現能順利轉化，為患者早日帶來(lái)創(chuàng )新療法。
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