CAR-T療法是癌癥免疫療法的明星方案。如何讓其更安全、適用于更多的癌癥類(lèi)型？這是科學(xué)家們一直在努力的方向。近日，科學(xué)家們找到了“小車(chē)”——CARs（嵌合抗原受體）介導的信號強度會(huì )影響T細胞反應，這一細節有望為開(kāi)發(fā)下一代CAR-T提供新的線(xiàn)索。
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著(zhù)很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進(jìn)行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞，最后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。
雖然CAR-T療法已經(jīng)在血液癌上表現出巨大的潛力，但是迄今為止，科學(xué)家們依然未能徹底解析CAR-T細胞對抗癌癥的生物學(xué)途徑。他們相信，弄清楚這些通路對于研發(fā)下一代CAR-T細胞療法很重要，有望減少副作用、預防復發(fā)，以及應用于實(shí)體瘤治療中。
8月21日，《ScienceSignaling》期刊發(fā)表了這一篇以“Phosphoproteomic analysis ofchimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitativedifferences that affect cell function”為題的研究。來(lái)自于FredHutchinson癌癥研究中心的科學(xué)家們設計了兩種不同的CARs，并比較了它們對T細胞的影響差異。他們發(fā)現，信號強度是決定T細胞命運的關(guān)鍵因素。
文章作者、免疫療法綜合研究中心主任StanleyRiddell表示：“當我們2014年開(kāi)始這項研究時(shí)，我們試圖了解CAR-T療法的生物學(xué)原理。”
“小車(chē)”
嵌合抗原受體“小車(chē)”是一種修飾T細胞的合成受體，位于T細胞表面的部分負責識別癌細胞，而位于T細胞內的部分由不同的部分組成，其中包括T細胞信號單元——共刺激結構域（a costimulatory domain）。
在最新的研究中，Stanley Riddell帶領(lǐng)團隊比較由兩種最常用的共刺激結構域構成的不同CARs——CD28、4-1BB的區別。具體而言，他們分析了這兩種不同“小車(chē)”驅動(dòng)T細胞、影響T細胞行為以及對抗人類(lèi)癌細胞有效性的細節。
他們發(fā)現，兩種類(lèi)型的CARs都啟動(dòng)了相同的信號通路，但是信號時(shí)間、強度各不相同：
1） CD28表現出更快、更強的信號活動(dòng)，而4-1BB則相對更慢、更溫和。隨后，研究人員以患有淋巴瘤的小鼠為模型證實(shí)，修飾有4-1BB的T細胞在清除癌細胞上效率更高。
2） T細胞中一種信號蛋白Lck會(huì )調控CD28 CAR-T小標的信號強度。這意味著(zhù)，科學(xué)家們可以通過(guò)操縱這一蛋白來(lái)控制CD28的反應。
3） 4-1BB CAR-T細胞會(huì )表達更多與T細胞記憶相關(guān)的基因。這表明，4-1BB CAR信號可能有助于延長(cháng)T細胞壽命并維持其抗癌作用。
與信號強度較低的CAR-T細胞（中間一列）相比，信號強度較強的CAR-T細胞（右列，紅色）對小鼠淋巴瘤細胞的作用較弱。（圖片來(lái)源：A.I.Salter et al., Science Signaling）
研究意義
文章第一作者、醫學(xué)博士Alex Salter表示：“人們對于T細胞靶向癌細胞很感興趣，但是對于CARs對T細胞的指示卻知之甚少。我們希望弄清楚CARs是如何向T細胞傳遞指令的。”
“結果表明，不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更強的反應可能對某些癌有力，而反應較慢卻更持久的4-1BB則可能對其他癌癥有效。” Alex Salter解釋道。
通過(guò)質(zhì)譜分析方法，研究團隊對T細胞信號傳導中所涉及的蛋白質(zhì)進(jìn)行了全面的分析。“我們希望借此開(kāi)發(fā)一套針對T細胞信號傳導中磷酸化蛋白的靶向檢測，從而推進(jìn)免疫治療的發(fā)展，為患者開(kāi)發(fā)出更有效的CAR-T細胞療法。” Stanley Riddell表示道。
研究人員強調，他們的發(fā)現并不意味著(zhù)某一種CAR相比于其他更好，但是卻可以解釋為什么一些患者無(wú)法受益于對其他患者有效的CAR-T療法，為什么一些患者會(huì )表現出嚴重的副作用，為什么一些患者會(huì )在治療之后癌癥復發(fā)……
下一步，Fred Hutch團隊將繼續探索如何設計下一代“小車(chē)”。
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