近年來(lái)，盡管靶向免疫治療使得淋巴瘤患者的生存有了顯著(zhù)改善，但仍有一部分患者表現為疾病復發(fā)或難治。嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）的機制與現有的治療體系不同——即通過(guò)基因工程改造患者的T細胞，使腫瘤細胞表面的抗原能被其特異性地識別，且以不依賴(lài)MHC的方式激活T細胞并刺激有效的細胞**應答，因此可成為有效解決難治性克隆的一個(gè)方法。
CAR-T細胞治療的適用范圍及成果
Kochenderfer在2012年、2015年、及2017年分別報道了應用以CD28為共刺激分子的二代CAR-T細胞成功治療多種類(lèi)型的復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、和脾邊緣區淋巴瘤（SMZL），總反應率（ORR）達73-，完全緩解（CR）率為0-56%。
在2017年第59屆ASH年會(huì )上，諾華公司Kymriah的名為JULIET的II期臨床實(shí)驗的最新研究數據顯示：81例復發(fā)或難治性（r / r）DLBCL患者在較早時(shí)間的隨訪(fǎng)中，ORR為53%，CR為40%，部分緩解率(PR)為14%。在接受Kymriah輸注3個(gè)月后，ORR為38%，CR為32%，第六個(gè)月與其保持一致（30%CR，7%PR）。且首次應答后6個(gè)月的無(wú)復發(fā)概率為74%(95%CI，52%-87%)，中位緩解持續時(shí)間尚未達到，總體生存期(OS)中位數也尚未達到(95%CI：6.5個(gè)月-不可估計)，從輸注到數據截止的中位時(shí)間為5.6個(gè)月。
基于此，2018年5月FDA批準了Kymriah除用于難治/復發(fā)性B細胞急性淋巴細胞白血病外的第二個(gè)適應癥，即用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過(guò)兩次或以上的系統治療)，其中包括最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤形式-DLBCL以及由FL轉化而來(lái)的高級別B細胞淋巴瘤和DLBCL。
那么，CAR-T細胞可用于霍奇金淋巴瘤（HL）或T細胞淋巴瘤（TCL）的治療嗎？由于HL不表達B細胞表面相關(guān)的標志物，而統一表達CD30，因此以CD30為靶點(diǎn)的CAR-T細胞治療HL的臨床研究也在進(jìn)行。此外，雖然腫瘤性的HL Reed-Sternberg（HRS）細胞為CD19陰性，但在HL腫瘤微環(huán)境中存在CD19陽(yáng)性克隆性HRS前體細胞和CD19陽(yáng)性反應性細胞，這也就預示了在HL中采用靶向CD19的CAR-T細胞治療的可能性。T細胞淋巴瘤方面，由于需要找到腫瘤細胞表達而輸入的CAR-T細胞不表達的靶點(diǎn)，因此CAR-T細胞在TCL的治療應用最為困難。目前有研究表明：可將表達CD3陽(yáng)性的CAR-T細胞中CD7的一個(gè)表位用CRISPR/cas9剪掉，使其不再表達CD7，則可以避免CAR-T細胞的自相殘殺，從而治療CD7陽(yáng)性的T細胞淋巴瘤。此外，CAR-NK細胞亦是一種方案。
造血干細胞移植與CAR-T細胞治療
單純的CAR-T細胞治療因CAR-T細胞在體內的存活時(shí)間比較短，存在難以維持患者長(cháng)期無(wú)病生存、容易再次復發(fā)的風(fēng)險。因此通過(guò)CAR-T治療獲得緩解的復發(fā)/難治性患者可在緩解期內橋接移植，降低原發(fā)病復發(fā)率，延長(cháng)患者的無(wú)病生存期。
另外，由于CAR-T細胞對腫瘤組織具有特異性殺傷能力，我們也可以在造血干細胞移植后聯(lián)合CAR-T細胞治療以降低移植后的復發(fā)率。
CAR-T細胞治療的耐藥問(wèn)題
CD19的丟失和PD-L1在腫瘤細胞中的過(guò)表達常被認為是CAR-T治療可能的耐藥機制。部分患者在CD19-CAR-T細胞治療一段時(shí)間后，腫瘤再次復發(fā)，此時(shí)常表現為CD19轉陰；這種情況下，即使CAR-T在體內仍具有強活性，疾病仍會(huì )進(jìn)展。為解決CD19-CAR-T細胞治療后腫瘤細胞抗原丟失的問(wèn)題，可考慮以新型靶點(diǎn)CD22治療B細胞淋巴瘤。PD-L1在腫瘤細胞中的高表達，可因PD-L1與T細胞上的PD-1結合，而抑制T細胞的激活，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸?？筆D-1抗體的應用雖然可以部分恢復CAR-T細胞的效應，但在停用抗體后仍有部分患者復發(fā)，因此Liu等應用基因工程技術(shù)對CAR-T細胞進(jìn)行改造，使T細胞在胞外域同時(shí)表達CAR結構與PD-1，該PD-1與PD-L1結合后可通過(guò)胞內CD28傳遞激活信號，從而避免了腫瘤的免疫逃逸，并且避免了PD-1抑制劑導致的其他免疫相關(guān)并發(fā)癥。
CAR-T細胞治療的研究動(dòng)向
CAR-T細胞治療后CD19的丟失易導致腫瘤復發(fā)，或許可采用序貫輸注抗CD19-CAR-T和抗CD22-CAR-T細胞的方案來(lái)預防這種情況；CAR-T細胞治療后常發(fā)生細胞因子釋放綜合癥（CRS），如何更好地降低其嚴重程度也是我們需要思考的，如預處理方案的選擇，輸入的CAR-T細胞的數目等。此外，還可將IL-7與CCL-19基因一起轉入CAR-T細胞，IL-7與CCL-19能將外圍的T細胞與DC細胞有效地招募到腫瘤組織從而一起來(lái)殺傷腫瘤。另外，部分難治/復發(fā)淋巴瘤患者病情進(jìn)展較快，而從采集細胞到CAR-T細胞回輸后發(fā)揮療效至少需一個(gè)月時(shí)間，因此，開(kāi)發(fā)通用型CAR-T（UCART）可有效解決這個(gè)問(wèn)題。
總之，CAR-T細胞治療的出現及其與現有治療手段的聯(lián)合應用為難治/復發(fā)淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望，但其中仍有許多問(wèn)題需要我們去發(fā)現，去解決
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