2017年，來(lái)自于俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Shoukhrat Mitalipov團隊在《Nature》上發(fā)文，首次利用CRISPR-Cas9技術(shù)成功修復人類(lèi)胚胎中的一種致病突變。這一由來(lái)自中國、美國、韓國的科學(xué)家們合力完成的研究有望證明人類(lèi)能夠安全、有效地糾正遺傳性疾病的缺陷基因。雖然這些被修改過(guò)的胚胎并未被允許繼續發(fā)育，更談不上移植入母體子宮，但是這一研究依然是一個(gè)里程碑。
這一進(jìn)展引起了極大的關(guān)注，同時(shí)也帶來(lái)了很多質(zhì)疑。批評者認為，研究團隊的證據并不具備說(shuō)服力，而且從生物學(xué)角度看，這一突破似乎并不可信，同時(shí)也加劇了圍繞人類(lèi)胚胎使用基因編輯技術(shù)預防疾病的爭議聲。
時(shí)隔一年，Shoukhrat Mitalipov團隊在Nature期刊做出回復，利用新的數據應對去年的質(zhì)疑之聲。
對此，Nature 發(fā)表了題為“Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?”的評論，文章表示，無(wú)論接下來(lái)會(huì )發(fā)生什么，關(guān)于人類(lèi)胚胎中是否有可能修復突變的疑問(wèn)很可能會(huì )一直持續下去，直到其他研究人員能夠重復這一試驗。但是不少?lài)也⑽赐馀咛ゾ庉?，所以這并非易事。
編輯胚胎、修復突變
Shoukhrat Mitalipov并不是第一個(gè)試圖糾正人類(lèi)胚胎中致病突變的團隊。早在2015年，中國的黃軍就教授就已經(jīng)打開(kāi)先河——利用CRISPR技術(shù)在這些胚胎中編輯引發(fā)β-地中海貧血相關(guān)的基因HBB。
在他們的研究中，Shoukhrat Mitalipov團隊選用了攜帶一個(gè)基因拷貝突變（MYBPC3，會(huì )導致肥厚型心肌?。┠行缘木毎?，將其與捐贈的健康卵細胞結合，形成胚胎?？紤]到人類(lèi)攜帶每個(gè)基因的兩個(gè)拷貝（隨機選擇），研究人員最終獲得的58個(gè)胚胎中，約有一半攜帶突變的拷貝。對此，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)尋找和修復攜帶的突變。
基因檢測結果顯示，在58個(gè)胚胎中，有42個(gè)胚胎擁有兩個(gè)正常的目標基因拷貝，即沒(méi)有攜帶MYBPC3基因突變。如果沒(méi)有基因編輯，這一比例將遠超預期。其中，只有一個(gè)經(jīng)過(guò)修改的胚胎包含一些經(jīng)過(guò)編輯和未經(jīng)編輯的細胞——這一現象被稱(chēng)為嵌合現象，一直困擾著(zhù)人類(lèi)胚胎編輯研究。
在他們的試驗中，研究團隊提供了MYBPC3一個(gè)正常的合成副本，作為CRISPR修復突變的模板。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現，這些來(lái)自于精子的突變，可以通過(guò)卵細胞中正常版本的MYBPC3實(shí)現錯誤糾正。這種以卵細胞基因組作為模板的過(guò)程并沒(méi)有被很好地理解，并且被認為在基因編輯試驗中很少發(fā)生。
爭議、挑戰
然而，許多批評人士質(zhì)疑這種說(shuō)法的合理性，并對團隊的結果提出了不同的解釋。
英國巴斯大學(xué)的胚胎學(xué)家Tony Perry認為，早期胚胎的結構不太可能讓卵子的基因組作為修復精子突變的模板。在受精后發(fā)育的最初階段，卵子和精子的遺傳物質(zhì)駐留在胚胎中不同的區域。他認為，這一階段，基因組在細胞中是分開(kāi)的。他課題組曾在小鼠模型上發(fā)現，CRISPR在胚胎中可以極其迅速地發(fā)揮作用，因此不太可能以母親的基因組作為模板進(jìn)行早期糾正。
紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的發(fā)育生物學(xué)家Maria Jasin和哥倫比亞大學(xué)的干細胞生物學(xué)家Dieter Egli對此也表示了相同的質(zhì)疑，他們于8月3日在Nature期刊發(fā)表了評述文章。
另外，還有一些批評者認為，CRISPR刪除了精子基因組中的MYBPC3及其周?chē)囊恍┗蛐畔?，并不是真正修復了基因。如果缺失的DNA序列足夠大，Mitalipov團隊應用于胚胎的基因測試只能檢測到來(lái)源于母親的MYBPC3。這容易造成“假陽(yáng)性結果”，即來(lái)源父親的突變副本已經(jīng)被糾正了，而事實(shí)上它們只是缺失。
澳大利亞阿德萊德大學(xué)的發(fā)育遺傳學(xué)家Paul Thomas帶領(lǐng)團隊發(fā)表了另一份評論，他們同樣認為，當CRISPR編輯小鼠胚胎時(shí)，這種缺失偶爾會(huì )發(fā)生。Paul Thomas說(shuō)，Mitalipov團隊還沒(méi)有完全解決大規模刪除的問(wèn)題。他認為，還需要看其他研究團隊對胚胎編輯的結果。
參考資料：
Did CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?
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