月底的中國，已進(jìn)入一年中最炎熱的季節，同樣熱起來(lái)的還有人們對**的關(guān)注。7月21日，一篇《**之王》的文章在各大網(wǎng)站上瘋狂轉載，同時(shí)刷爆了朋友圈。文章爆料出了許多**行業(yè)令人咂舌的內幕。雖然具體事件還未考證，但因為長(cháng)生生物"狂犬病**造假"引發(fā)的一系列事件卻持續發(fā)酵，與長(cháng)生生物一起登上黑榜的還有武漢生物，同時(shí)這一事件也把整個(gè)**行業(yè)甚至生物制藥行業(yè)推上了風(fēng)口浪尖，據《覽富財經(jīng)》數據統計，至7月23日收盤(pán)，生物醫藥板塊118只個(gè)股有90只處于下跌狀態(tài)，其中41只跌幅超過(guò)5%。
中國大多數人，特別是"九零"前的人，胳膊上方都會(huì )有一個(gè)或大或小的疤痕，那是"種痘"留下的痕跡。用這種方法預防天花早在公元10世紀的我國唐宋年間就已有記載。隨著(zhù)現代**技術(shù)的發(fā)展，至上世紀80年代，天花這種曾經(jīng)禍害四方的疾病在全球范圍內基本已經(jīng)被徹底鏟除。
不僅僅是在天花，在中國歷史上，麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾等等病毒都曾肆虐一時(shí)，奪去了無(wú)數人的生命。為了戰勝各種病毒，科學(xué)家們研制了不同的**，將人類(lèi)從病毒的魔爪中拯救出來(lái)。拋開(kāi)那些無(wú)良商家不談，今天我們能依靠**有效預防多種疾病，離不開(kāi)無(wú)數科研人員的無(wú)私奉獻。
**研發(fā)的兩難困境：如何平衡多數人的利益和少數人的風(fēng)險？
然而正如"人無(wú)完人"，任何一件事物都不會(huì )是完美的，當科學(xué)家在研發(fā)新**的過(guò)程中審視數據、去試著(zhù)評估一個(gè)**的收益和風(fēng)險時(shí)，經(jīng)常處于兩難困境：如何平衡多數人的利益和少數人的風(fēng)險？**能保護大眾、尤其使廣大兒童免于嚴重疾病，但是在少數情況下，又會(huì )造成危害。
以RotaShield**為例，它是第一個(gè)獲得批準對抗輪狀病毒感染的**。這種常見(jiàn)病毒會(huì )在年幼的兒童身上引發(fā)嚴重腹瀉，每年都有數十萬(wàn)兒童死于這種感染。RotaShield是1998年在美國獲得批準的。但是一年之后， Wyeth Laboratories進(jìn)行了召回，因為有幾項研究顯示接種了RotaShield的兒童有更高的風(fēng)險（1-2/萬(wàn)名）患上腸套疊（intussusception），一種腸道阻塞病，治療不及時(shí)可能致命。
雖然在發(fā)展中國家RotaShield挽救的生命遠遠超過(guò)它引起的腸套疊病例，然而這種**的命運已經(jīng)被封死了。直至六年后，才有另一個(gè)比較安全的輪狀病毒**進(jìn)入市場(chǎng)，而在這六年里，每年又有超過(guò)50萬(wàn)名兒童因為輪狀病毒而死。
《Nature Biotechnology》：從上百種可能的抗原表位中快速篩選出有效部分
在輪狀病毒**的研發(fā)過(guò)程中，由于只發(fā)現了兩個(gè)抗原表位，導致**研發(fā)嚴重滯后。Nature Biotechnology上曾經(jīng)發(fā)表一篇高效篩選抗原表位的研究成果，來(lái)自斯坦福的科學(xué)家利用Fluidigm公司的CYTOF質(zhì)譜流式技術(shù)，結合組合肽-MHC四聚體染色方法開(kāi)發(fā)出一種新的多參數高通量檢測方法[ref 1]，由于質(zhì)譜流式技術(shù)利用金屬代替熒光基團作為標簽，將單次檢測通道擴大至幾十甚至上百個(gè)，在此基礎上，研究人員利用3元標簽進(jìn)行排列組合(利用10種標簽中的3種進(jìn)行排列組合，然后利用不同的組合標簽標記不同的四聚體)，僅僅利用一管人血液樣本，即對109種可能的抗原表位同時(shí)進(jìn)行篩選，并且還同時(shí)分析了該樣本中的23種和T細胞表型、功能相關(guān)的蛋白標志物。通過(guò)這一方法，科學(xué)家快速找到了6個(gè)HLA-A*0201限制性T細胞抗原表位，極大提高了單次篩選的效率和準確性。
事實(shí)上，不僅僅是輪狀病毒**，在所有新**的研發(fā)中，有效抗原表位的稀缺和高效篩選一直是令科學(xué)家們愁眉不展的原因之一，特別是象腫瘤這種高度異質(zhì)性、持續動(dòng)態(tài)變化的疾病類(lèi)型。
好在隨著(zhù)腫瘤免疫研究的深入及DNA測序技術(shù)的發(fā)展，在原有預防性**的基礎上，科學(xué)家們不斷開(kāi)發(fā)出了治療型的腫瘤個(gè)體化**，用于有效治療黑色素瘤等重大疾病。來(lái)自美國波士頓Dana－Farber癌癥中心和德國美因茨大學(xué)的兩個(gè)研究團隊同時(shí)在《自然》雜志上發(fā)表論文[ref2、3]，展示了針對腫瘤的"個(gè)性化**"臨床試驗，取得重大突破。
兩個(gè)試驗都是針對黑色素瘤，都是選取的3期或4期的中晚期患者，復發(fā)高危人群。結果讓人欣喜，兩個(gè)團隊都顯示，60%-70%的患者在接種**后，腫瘤沒(méi)有復發(fā)，即使復發(fā)的患者，一部分在使用PD1免疫療法后，腫瘤也再次消失！更重要的是，使用**的患者，體內針對癌細胞的特異免疫反應也大幅增強！
兩個(gè)項目所采用的方法也有近似之處，首先對患者腫瘤組織樣本進(jìn)行取樣測序，并分別使用自己獨特的算法預測哪些突變最有可能引起免疫反應。然后分別開(kāi)發(fā)出了以多肽片段和RNA為基礎的**，并在晚期黑色素瘤3期或4期的中晚期復發(fā)高危人群身上展開(kāi)了研究。
研究中兩個(gè)小組不約而同的采用了一種高通量基因檢測系統--Biomark HD系統。該系統可對多達96個(gè)患者樣本、每個(gè)樣本96個(gè)位點(diǎn)（96.96）進(jìn)行同時(shí)檢測，在4小時(shí)內實(shí)現近萬(wàn)個(gè)數據點(diǎn)的分析，并將每個(gè)反應控制在納升(nl)級體系內。在上述兩個(gè)研究中，其中一項用Biomark HD系統對正常和腫瘤組織中的95個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行了基因分析檢測，以確保樣本的準確性；另一項研究中對接種**前、后，腫瘤樣本中的免疫基因表達水平變化進(jìn)行了細致分析，從細胞因子、信號轉導、表型和代謝機理等多角度對**療效進(jìn)行綜合評估（圖1） 。
不僅是Fluidigm公司的Biomark HD系統，在今年年初《Nature》上發(fā)表的題為"technology to watch in 2018"的文章中[ref 4]，來(lái)自世界頂尖學(xué)府和研究機構的專(zhuān)家學(xué)者們就2018年將會(huì )對生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響的多項先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行了介紹，其中之一就是關(guān)于上文中提到的Fluidigm公司的CYTOF質(zhì)譜流式技術(shù)，該技術(shù)將會(huì )在未來(lái)大幅推進(jìn)腫瘤**的研究和應用。
Reference：
1.Combinatorial tetramer staining and mass cytometry analysis facilitate T-cell epitope mapping and characterization. Newell EW.， Sigal N.， Nair N. et al. Nature Biotechnology (2013)： 623-9
2.An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Ott PA， et al.， Nature (2017) doi： 10.1038/nature22991.
3.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Sahin U， et al.， Nature (2017) doi： 10.1038/nature23003.
4.https：//www.nature.com/articles/d41586-018-01021-5
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