盡管對化療藥物順鉑的相關(guān)研究已長(cháng)達數十載，直到近期，對其藥物作用機制的研究才逐漸開(kāi)始發(fā)展。Emory大學(xué)Winship癌癥研究中心的研究人員最近發(fā)現了一種使腫瘤及癌細胞系產(chǎn)生順鉑抗性的酶，并發(fā)現了一款能抑制這種酶的在研新藥lestaurtinib。該研究結果于近期發(fā)表在《Cancer Cell》上。對于受癌癥折磨的患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一大好消息。
順鉑是一種損傷DNA的化療藥物，應用于肺癌、頭頸癌、卵巢癌及睪丸癌的標準治療。它的結構非常簡(jiǎn)單，在進(jìn)入體內后，鉑元素與DNA單鏈內兩點(diǎn)或雙鏈進(jìn)行交叉，產(chǎn)生聯(lián)結。盡管它能對許多癌癥進(jìn)行治療，但在一些情況下，癌細胞也會(huì )發(fā)展出耐藥性。
Winship中心的Sumin Kang博士及其同事決定尋找癌細胞對順鉑治療耐受所必需的酶。他們選擇了激酶（kinases）作為研究對象。激酶可以從多個(gè)方面控制細胞生長(cháng)，并且已有許多藥物對其靶向。研究人員發(fā)現當亞致死劑量的順鉑與MAST1的抑制同時(shí)出現時(shí)，會(huì )殺死癌細胞。這一組合背后有怎樣的作用機制呢？研究人員們發(fā)現，在癌細胞系與人類(lèi)原發(fā)腫瘤樣本的研究表明，MAST1的水平與順鉑的耐藥性有關(guān)。
研究的下一步將致力尋找抑制MAST1的化合物。Kang博士的團隊發(fā)現激酶抑制劑lestaurtinib有望對此進(jìn)行抑制。該激酶抑制劑已在多種癌癥如急性骨髓性白血?。ˋML）的臨床試驗中被應用過(guò)。令人感到驚訝的是，lestaurtinib原本被認為將會(huì )抑制另一種酶（酪氨酸激酶），而不是MAST1（蘇氨酸激酶1）。“這一發(fā)現使我們有了更多可研發(fā)的方向，包括對lestaurtinib的繼續研發(fā)及其他激酶抑制劑的研發(fā)，”Kang博士說(shuō)道：“鑒于移除MAST1并不會(huì )對細胞的**產(chǎn)生過(guò)多影響，我們認為靶向MAST1將優(yōu)于靶向MEK1 。”她還表示，該組合療法有望成倍減少順鉑的劑量，以期減輕患者的副作用。
值得一提的是，此次研究中使用的lestaurtinib已進(jìn)入了其他臨床試驗，因此可以隨時(shí)加入到新的臨床試驗中，對順鉑有耐藥性的腫瘤進(jìn)行測試。
在植入腫瘤的動(dòng)物模型中，順鉑可與lestaurtinib組合使用治療多種癌癥細胞，包括頭頸鱗狀細胞癌、肺癌、卵巢癌及宮頸癌。靶向MAST1療法將有望為晚期癌癥患者，以及接受了順鉑療法但出現耐藥的部分患者帶來(lái)福音。我們期待該療法能早日為患者帶來(lái)福音。
參考資料：
[1] Overcoming resistance to a standard chemotherapy drug
[2]MAST1 Drives Cisplatin Resistance in Human Cancers by Rewiring cRaf-Independent MEK Activation
原標題：前沿 | 化療藥物順鉑：耐藥有望成為過(guò)去
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