2018年7月25日，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（中文商品名可瑞達，英文名Keytruda）上市，針對的適應癥為前一種療法治療失敗的不可切除性或轉移性黑色素瘤。從申報上市到獲批僅用了5個(gè)多月，這款風(fēng)靡抗癌界的“神藥”必將引領(lǐng)中國的腫瘤治療跨入“免疫K時(shí)代”。

       Keytruda（簡(jiǎn)稱(chēng)K藥）是由腫瘤免疫巨頭默克公司研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物，是PD-1抑制劑家族的一份子。早在進(jìn)入中國市場(chǎng)前，K藥就已在上市三年的時(shí)間里功成名就，它一路投奔奇跡，治愈了患晚期黑色素瘤的美國前總統卡特、首個(gè)成功躋身肺癌一線(xiàn)治療的免疫治療藥物、成功征服美國FDA一次獲批15種腫瘤適用癥等等，毫不夸張地說(shuō)，K藥是目前最成功的癌癥免疫治療藥物。

       K藥是如何爆發(fā)了神力？

       在我們人體自身的免疫系統中，有一位極其重要的免疫衛士叫做T細胞，當外界的有害物質(zhì)想要侵入人體時(shí)，T細胞通常會(huì )誘發(fā)免疫反應，阻擋或消滅異物。PD-1就像是這位衛士的死穴，而腫瘤細胞則像個(gè)叛徒，用利器PD-L1狠狠地戳進(jìn)了衛士的死穴，致使衛士無(wú)法再繼續保衛我們的機體。此時(shí)，PD-1抑制劑（K藥）就是衛士的盔甲，有效地阻斷了利器的傷害，使得衛士可以繼續為人體保駕護航。

       說(shuō)到K藥的傳奇故事之一，那必是在2017年5月FDA做的劃時(shí)代審批，在醫療史上第一次沒(méi)有按照腫瘤部位批準藥物，而是批準在末線(xiàn)使用K藥，即用于DNA錯配修復缺陷致使的所有實(shí)體瘤，也就是不管腫瘤的原發(fā)病灶在哪里，只要存在高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR），就都可以使用K藥治療。

       可怎樣才算存在MSI-H或dMMR？那就要先了解一下，什么是MSI-H和dMMR？MSI的檢測方法和診斷標準又是什么？

       MSI 微衛星（MS）是一種由1~6個(gè)核苷酸組成，具有高度多態(tài)性簡(jiǎn)單串聯(lián)的DNA 序列，其作用復雜多樣，在染色體結構的形成和重組中起重要作用，可影響基因的復制與表達。微衛星不穩定性（MSI）即由于復制錯誤導致微衛星區域出現堿基對的插入或丟失的現象。MSI 最先在結直腸癌中被發(fā)現并被認為是遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）的特征，此后又發(fā)現于多種散發(fā)性腫瘤中，如胃癌、肺癌、子宮內膜癌。MSI可分為高不穩定（MSI-H）、低不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）。

       MMR MSI的產(chǎn)生與DNA 錯配修復(MMR)系統的缺陷有關(guān)，MMR是一個(gè)涉及多種蛋白質(zhì)的高度保守的細胞過(guò)程，在DNA 復制、基因重組或理化因素損傷的過(guò)程中出現，目前發(fā)現MMR相關(guān)蛋白至少存在七種，它們之間可特異性地結合形成功能性異二聚體，識別在DNA 復制過(guò)程中堿基對的錯配和小核苷酸（1~4個(gè)堿基對）的插入或缺失。此外，MMR基因在雙鏈斷裂修復、凋亡、重組中也發(fā)揮作用。MMR可分為錯配修復缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。

       目前MSI的檢測方法主要有兩種：一種是采用PCR法對微衛星片段擴增檢測其長(cháng)度變化，另一種是采用免疫組化法檢測相應MMR蛋白，其有很高的靈敏度和特異性。

       PCR法：許多研究得出的結論因所選的MS位點(diǎn)的數量和類(lèi)型不同而有差異，一般參照NCI 提出的針對HNPCC的MSI診斷標準，采用BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250這5個(gè)MS位點(diǎn)。

       1. 高度微衛星不穩定性（MSI-H）為出現兩個(gè)或更多陽(yáng)性位點(diǎn)（≥30 %）；

       2. 低頻微衛星不穩定（MSI-L）為一個(gè)陽(yáng)性位點(diǎn)（<30%）；

       3. 無(wú)陽(yáng)性位點(diǎn)為微衛星穩定（MSS）。

       免疫組化法：免疫組化主要檢測癌組織中MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達：

       1. 若結果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為dMMR，進(jìn)而得出MSI-H。

       2. 若顯示無(wú)蛋白缺失，則判斷為pMMR。

       最近Ronald J Hause等人利用基因組全外顯子測序技術(shù)，分析了18中癌癥5930個(gè)基因組，發(fā)現其中14種癌癥患者癌細胞中發(fā)生MSI，其中子宮內膜癌MSI頻率為30%，胃癌與結腸癌為19%。研究發(fā)現10個(gè)最易發(fā)生MSI的位點(diǎn)普遍存在于各種癌細胞中，因此MSI檢測可用于各類(lèi)癌癥患者中，使其獲得更好的治療。

       14種常見(jiàn)癌細胞內發(fā)生MSI-H的頻率

       根據權威NCCN指南對MSI檢測時(shí)機推薦：

       1. 對于所有小于70歲的結直腸癌患者和大于70歲但符合Bethesda Guidelines的結直腸癌患者可接受林奇綜合征篩查（IHC for MMR OR PCR for MSI）；

       2. 免疫組化發(fā)現MLH1表達缺失但BRAF V600E存在，可排除林奇綜合征；

       3. 所有II期結直腸癌患者應該進(jìn)行MMR或者M(jìn)SI檢測；

       4. 所有轉移性結直腸癌患者都應該進(jìn)行MMR或者M(jìn)SI檢測。

       神力爆發(fā)后的戰績(jì)？

       K藥作為腫瘤免疫治療的扛把子，自上市后所提交的成績(jì)單可謂是驚喜交集。據FDA的官方數據，149例符合條件的實(shí)體瘤患者接受了治療，他們都帶有高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷。結果顯示，患者的客觀(guān)緩解率達到了39.6%，其中部分緩解者有48人，完全緩解者有11人。在出現緩解的患者中，緩解時(shí)長(cháng)超過(guò)半年比例超過(guò)了78%。

       正因K藥爆發(fā)的神力讓世人見(jiàn)到了它真正的實(shí)力，與2016年同期數據相比，Keytruda的銷(xiāo)售額以173.3%的增速笑傲群雄。而在2018Q2季度，K藥更是憑借在肺癌市場(chǎng)的穩健優(yōu)勢，銷(xiāo)售額達16.67億美金，以0.4億美金的微弱優(yōu)勢險勝Opdivo。

       2017年前三季度暢銷(xiāo)抗癌藥Top10

       因此，功成名就的K藥進(jìn)入中國市場(chǎng)后又會(huì )再次取得怎樣傲人的成績(jì)，我們都拭目以待。

       藥引發(fā)的思考？

       從2003年，K藥項目的誕生，到如今的一舉成名，K藥的成功之路并不是一帆風(fēng)順的。最初，默克公司的研發(fā)其實(shí)落后于BMS公司好幾年，對于默克公司來(lái)說(shuō)，要想打贏(yíng)這場(chǎng)硬仗，需要相對更加集中的投入。默克研發(fā)總監Roger Perlmutter認為Keytruda絕對是一款值得整個(gè)默克公司全身心投入研發(fā)的藥物。事實(shí)證明了，Keytruda的領(lǐng)導團隊是非常正確的，在有能力的研究者推進(jìn)研究的過(guò)程中，還有遠見(jiàn)和魄力的公司管理層人士為其保駕護航，才有了K藥現在的傳奇。

       其實(shí)，除了默沙東這樣的老牌腫瘤免疫巨頭，近幾年，富有創(chuàng )新性、實(shí)力雄厚、主攻腫瘤免疫的創(chuàng )新藥公司不在少數，比如基石藥業(yè)、科望生物、鴻運華寧等等，而這些公司雖然成立時(shí)間不長(cháng)，但也取得了不錯的成績(jì)。就拿基石藥業(yè)來(lái)說(shuō)，今年5月份完成2.6億美元大規模B輪融資，再到6月份短短20天內達成兩項創(chuàng )新藥跨境商業(yè)合作。而基石藥業(yè)企業(yè)發(fā)展部全球主管、高級副總裁袁斌博士在加入基石藥業(yè)前層擔任默沙東癌癥類(lèi)藥物商務(wù)拓展全球主管和執行總監，成功完成了超過(guò)30項項目并購、轉讓及Keytruda合作協(xié)議?？茖W(xué)事務(wù)高級副總裁JON WANG（王辛中博士）加入基石藥業(yè)前，曾任波士頓默克研究實(shí)驗室(Merck Research Laboratories)的免疫腫瘤學(xué)研究主任總監，期間為了更好地理解Keytruda耐藥機制以克服目前在癌癥治療中的免疫療法的各種障礙，領(lǐng)導和主持多個(gè)研究項目，還積極參加評估合作機會(huì )以豐富默克的產(chǎn)品線(xiàn)及擴大Keytruda的市場(chǎng)范圍。

       無(wú)論是老牌公司默克還是新興公司基石藥業(yè)、科望生物、鴻運華寧等等，優(yōu)秀的團隊配置不得不說(shuō)是及其重要的，深謀遠慮的將領(lǐng)才能領(lǐng)導好士兵打好勝仗，這是毋庸置疑的。因此，在向上發(fā)展的進(jìn)程中，研發(fā)層和領(lǐng)導層都需要不斷汲取知識，至少保證不會(huì )“書(shū)到用時(shí)方恨少”。為此，貝殼社特別設計了TP抗體藥研發(fā)課，是貝殼社聯(lián)合藥咖薈、ACROBiosystems、泰格醫藥以及CABS (中美生物醫藥協(xié)會(huì )) 、SAPA-GP (大費城美中醫藥協(xié)會(huì ))、CABA(美中生物醫藥協(xié)會(huì ))等機構，聯(lián)合打造的國內專(zhuān)業(yè)的抗體藥研發(fā)課程。通過(guò)小班化培訓和與一線(xiàn)科學(xué)家零距離互動(dòng)，多維度看抗體藥發(fā)展歷程、研發(fā)現狀和趨勢；通過(guò)對各類(lèi)疾病抗體藥物研發(fā)案例解讀，親歷抗體藥的立項的全過(guò)程，啟發(fā)研發(fā)思路。加入我們，或許可以碰撞出下一份神力！

       原標題：“神藥”發(fā)神力，keytruda究竟神在哪里？