發(fā)治療阿爾茨海默癥的藥物一直是條艱辛之路，因此，即使是取得一點(diǎn)點(diǎn)的成功也會(huì )讓人興奮。近日，由衛材（Eisai）與百?。˙iogen）合作開(kāi)發(fā)的阿茲海默病新藥BAN2401“驚喜亮相”于阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )國際會(huì )議上。這一半年前還不被看好的藥物帶著(zhù)出色的2期臨床數據引起醫藥圈和媒體廣泛關(guān)注。
許多科學(xué)家認為，β-淀粉樣蛋白是導致阿爾茨海默癥的罪魁禍首，其阻斷神經(jīng)元之間的傳遞，最終導致神經(jīng)元死亡。BAN2401是由美國百?。˙iogen）公司和日本衛材（Eisai）公司共同研發(fā)的一款治療阿爾茨海默癥的新藥物。和其他一些開(kāi)發(fā)中的藥物一樣，BAN2401是一種抗體，目標是清除β-淀粉樣蛋白結構。
01 峰回路轉的成績(jì)
早期的分析表明，在治療12個(gè)月后，與安慰劑相比，BAN2401至少有80%的可能性將認知能力衰退的比率降低25%或更多。2017年12月，百健和衛材透露該藥物沒(méi)有達到要求。但是峰回路轉，在7月25日的阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )國際會(huì )議上，衛材神經(jīng)科主任Lynn Kramer在報告中說(shuō)這一可能性可達到64%。兩家公司共同發(fā)布聲明，BAN2401可能會(huì )減緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的速度，并逆轉大腦蛋白質(zhì)的形成導致的神經(jīng)退行性變化。
該試驗納入了856名早期輕微阿爾茨海默癥的患者，采用一種新的認知功能測量工具——阿爾茨海默癥綜合評分（ADCOMS）檢測早期疾病患者的細微變化。公司還開(kāi)發(fā)了一項創(chuàng )新而復雜的研究設計，不是將患者隨機分配進(jìn)入五個(gè)治療組，而是每個(gè)患者得到不同的藥物劑量，分配系統增加了患者接受到最精確劑量的可能性。
為了更早地了解這種藥物的療效，研究人員還采用Bayesian統計方法來(lái)分析不同患者在試驗過(guò)程中對藥物的反應，而不是等到試驗結束之后才進(jìn)行統計分析。研究人員Fargo說(shuō)，這是在阿爾茨海默癥試驗中首次使用Bayesian統計數據，并認為Baysesian的分析可以幫助更快地決定是否進(jìn)入第三階段。
兩家公司在本月早些時(shí)候宣布，在一些患者中，這種藥物產(chǎn)生了顯著(zhù)的效果。在最新報告中，經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療后，通過(guò)ADCOMS測量，試驗中服用五種藥物劑量中劑量的161名患者的認知能力下降速度比服用安慰劑的患者慢了30%。通過(guò)另一種更傳統的認知測量工具——阿爾茨海默癥評估量表—認知亞量表，這一組的下降速度比安慰劑慢了47%。腦成像技術(shù)還顯示，該藥物降低了所有劑量組患者淀粉樣蛋白斑塊的水平，在經(jīng)過(guò)18個(gè)月的治療后，81%的參與者發(fā)現淀粉樣蛋白陰性。
“如果這些結果在第三階段的臨床試驗中得到證實(shí)，那么我們有望擁有第一個(gè)同時(shí)實(shí)現減緩認知衰退和清除β淀粉樣蛋白的抗癡呆藥物，”伊利諾斯州芝加哥的阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )科學(xué)項目與外聯(lián)處的主任，Keith Fargo說(shuō)，“但是不知道他們是否會(huì )一直持續到第三階段的試驗。”
02 謹慎期待
但Kramer也描述了試驗有意料之外的潛在問(wèn)題。研究人員對患者腦部水腫情況進(jìn)行了監測，這是該藥物和其他淀粉樣抗體的一種潛在的安全風(fēng)險，尤其是增加了APOE4基因攜帶者患阿爾茨海默癥的風(fēng)險，并與其認知能力快速下降有關(guān)。2014年7月，一家監管機構要求停止將APOE4基因攜帶者分配到劑量組，該公司遵守了這一要求。
這一變化不僅減少了高劑量組的樣本量，還產(chǎn)生了一個(gè)潛在的混雜變量：該組是因為藥物作用而顯示出較慢的神經(jīng)退行性變化，還是因為該組所含人群幾乎不會(huì )從遺傳上傾向于快速衰退？
在某種程度上由于這種變化，“我認為人們可能不會(huì )像以前那樣興奮。”哥倫比亞大學(xué)Vagelos學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Lawrence Honig在談到會(huì )議的演講時(shí)說(shuō)。他沒(méi)有參與這項研究，但他是百健和衛材其他藥物的研發(fā)人員。Honig說(shuō)，“研究中隨機化的改變確實(shí)會(huì )影響結果的解釋?zhuān)词箾](méi)有這些，試驗也不是決定性的。”他指出，其他阿爾茨海默癥藥物的候選藥物在第二階段看起來(lái)很有希望，但是在后面更大規模的研究中卻不幸失敗。
目前尚不清楚百健和衛材下一步的研究計劃（證明該藥物的有效性）。很顯然，BAN2401將是阿爾茨海默癥候選藥物中受到密切關(guān)注的少數藥物之一。此外，兩家公司還聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種淀粉靶向抗體aducanumab，該抗體在2015年直接進(jìn)入了一項大型三期研究，此前有跡象表明，只有125名患者受益。這項研究預計將在2020年產(chǎn)生結果。
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