未來(lái)的頭部是背后掌握大數據的企業(yè)，而不是只會(huì )產(chǎn)藥的企業(yè)。

       1985年，當達拉斯電工Ron Woodroof用啤酒送服下兩片AZT（齊多夫定）后，奇跡并沒(méi)有發(fā)生，他體內的HIV病毒仍在蔓延，而且病情更加惡化......這是電影《達拉斯買(mǎi)家俱樂(lè )部》中的一個(gè)橋段，當時(shí)美國沒(méi)有治療艾滋病的有效藥物，直到1996年，雅培（Abbott）公司經(jīng)10年研發(fā)的抗艾“神藥”Ritonavir（利托那韋）上市，大幅提高了艾滋病患者的存活率——兩年內，美國HIV相關(guān)死亡人數從每年的50000人下降到約18000人。

       正當美國患者們在互助會(huì )里彼此擁抱鼓勵之時(shí)，藥卻出了岔子。

       1998年，Ritonavir上市兩年后，被發(fā)現晶型發(fā)生轉化，藥物性質(zhì)隨即改變，其生物有效性大大降低。雅培不得不召回所有產(chǎn)品、清空生產(chǎn)線(xiàn)，重做晶型研究、制劑開(kāi)發(fā)等一系列工作，前后經(jīng)濟損失超過(guò) 2.5 億美元，雅培成了“啞賠”。

       在事后接受FDA（食品藥品監督管理局）的問(wèn)責時(shí)，雅培的首席科學(xué)官硬著(zhù)頭皮擠出了一句真心話(huà)：“藥物的多晶型現象就像自然界的龍卷風(fēng)一樣，是不可預測的狀況。”

       “龍卷風(fēng)般不可預測”，這就是制藥行業(yè)面臨的長(cháng)期困境：它由生物學(xué)假說(shuō)驅動(dòng)、以試錯為主，效率低下。這直接導致制藥行業(yè)具有投入高、風(fēng)險高、周期長(cháng)、門(mén)檻高的特點(diǎn)。

       但現在，改變正在悄悄發(fā)生。

       從2014年到2017年，中國集中涌現了晶泰科技、零氪科技、尋百會(huì )、深度智耀、智藥科技等新型醫藥科技公司，原本高壁壘、格局相對穩定的制藥行正迎來(lái)變局，以大數據、AI為代表的新興科技正在著(zhù)力提升制藥環(huán)節的效率。

       「甲子光年」采訪(fǎng)了中國藥物研發(fā)科技公司、專(zhuān)注生物科技和醫療領(lǐng)域的投資人、藥物研究機構等多方角色，以探究這一“變局”背后的深層邏輯、機遇和影響。

       我們看到的新局面是：新技術(shù)公司各持所長(cháng)、從不同環(huán)節切入，并努力向上下游迫近；研究機構搭建技術(shù)平臺自組公司；傳統藥企嗅到風(fēng)向，謀求合作、收購；投資機構躍躍欲試而又冷靜克制。

       在大眾看不到的研究室、談判桌上，手握新技術(shù)的拓荒者們，正試圖在藥物研發(fā)的不同環(huán)節跑馬圈地。

       便宜不了的藥價(jià)

       上映12天后，《我不是藥神》票房突破25億，整個(gè)中國也陷入一場(chǎng)大討論：為什么藥這么貴？

       巧合的是，根據以醫科聞名的美國塔夫茨大學(xué)2016年的數據，新藥研發(fā)的平均成本也是25億多——不過(guò)是美元?！段也皇撬幧瘛返碾娪皬膭”镜匠善?年；而藥企要做出一款新藥，則普遍需要10到15年，而且成功與否還不一定。

       根據生物技術(shù)創(chuàng )新組織（BIO）的數據，每5000到10000個(gè)進(jìn)入研發(fā)管線(xiàn)的候選藥物，最終能被FDA批準上市的不到10個(gè)。且在10種上市藥品中，只有2種取得的收入可以覆蓋研發(fā)成本。

       高投入、高風(fēng)險、長(cháng)周期，這直接導致藥企研發(fā)成本高昂，藥價(jià)便宜不了。

       現行的藥物發(fā)現流程是這一切的根源。

       這套研發(fā)流程大致可以分為“藥物發(fā)現（包括靶點(diǎn)篩選、先導化合物篩選、先導化合物優(yōu)化）→臨床前研究→臨床研究（分為I期、II期、III期）→新藥申請→批準上市”→藥物上市后檢測6個(gè)階段。

       “藥神”電影中治療慢性粒細胞白血病的“格列寧”原型，瑞士諾華制藥公司（Novartis）研發(fā)的“格列衛”就是一個(gè)典型的案例——從1960年發(fā)現作用靶點(diǎn)“費城染色體”，到2001年5月被美國FDA批準用于治療，格列衛的問(wèn)世跨越了40余年，諾華前后投資超過(guò)50億美金。

       僅僅是從發(fā)現靶點(diǎn)到找到致癌機理，格列衛的研發(fā)團隊就花了10年。此后，研發(fā)人員還要在成千上萬(wàn)種組合中找到合適的化合物，開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗和I期、II期、III期人體臨床試驗。每一環(huán)都是難關(guān)。

       格列衛還算幸運，作為一款特效藥銷(xiāo)售多年，成了許多病患的剛需。

       其他很多藥就沒(méi)這么好運了。2017年，Tenax Therapeutics公司研發(fā)的一款針對低心輸出量綜合征（LCOS）的藥物就不幸在臨床III期時(shí)失敗，功虧一簣。這直接導致Tenax股價(jià)一天內暴跌76%，從1.95美元跌至46美分，其CEO也在2017年4月辭職。

       整個(gè)行業(yè)的不確定性，使少數成功的藥，不得不養著(zhù)那些不成功的小兄弟，藥價(jià)進(jìn)一步抬升。

       近年來(lái)，制藥行業(yè)還出現了一個(gè)新變化：明顯的收益率遞減，財大氣粗的大藥企也很難承擔這套研發(fā)體制了。

       據德勤在2017年的統計顯示，2010年全球16家頭部制藥企業(yè)共有233個(gè)新藥項目處于臨床研發(fā)后期，總資產(chǎn)約為1.54萬(wàn)億美元，到了2016年，這兩個(gè)數字分別增長(cháng)到376個(gè)和1.7萬(wàn)億美元。但研發(fā)回報率卻在持續下滑，從2010年的10.1%下降到2016年的3.7%。

       這又進(jìn)一步加劇了高藥價(jià)。今年以來(lái)，美國各制藥巨頭紛紛抬高藥價(jià)。本月初，輝瑞公司對外宣布要大幅度上調100種處方藥價(jià)格，其中包括降壓藥絡(luò )活喜和肺癌治療藥物賽可瑞，影響全球億計患者。

       根據湯森路透的一項調查，美國每年的醫保投入高達2.2萬(wàn)億美元，占全國GDP的15%，但仍有15％的美國人口享受不到這項福利。美國總統特朗普忍不住在推特上開(kāi)腔炮轟輝瑞：“他們應該為自己的行為感到羞愧。”

       高藥價(jià)下，“大病致窮”是世界難題。天下苦藥價(jià)久矣。

       AI再一次被推到風(fēng)口浪尖，藥企、患者、政府都在期待新技術(shù)帶來(lái)效率提升。

       這一次，AI能不負所望嗎？

       突然火熱的賽道

       僅在2018年7月，就連續有藥物研發(fā)領(lǐng)域的科技公司零氪科技和國際原創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)亞盛醫藥分別宣布獲得10億元D輪融資和10億元C輪融資。新一輪融資后，零氪科技宣布自己成為獨角獸，亞盛的估值則預計達到40億元，比去年翻了8倍。

       從2014年到2017年，在本來(lái)格局相對穩定的制藥行業(yè)，出現了商業(yè)新動(dòng)向，主要表現為：一、新公司集中出現，資本敢投了；二、大型藥企和新的AI、大數據技術(shù)公司之間展開(kāi)頻繁合作。

       新公司中，國外的有： Atomwise（2012）、BenevolentAI（2013）、Insilico Medicine（2014）等；國內則有晶泰科技（2014）、零氪科技（2014）、尋百會(huì )（2016）、深度智耀（2017）、智藥科技（2017）等。

       原本不怎么投制藥環(huán)節的中國VC也開(kāi)始加碼這個(gè)賽道。如尋百會(huì )在2017年10月獲得線(xiàn)性資本等機構千萬(wàn)級天使輪投資。深度智耀在2017年12月獲真格基金數百萬(wàn)美元Pre-A 輪投資。今年1月，人工智能制藥公司晶泰科技獲得了來(lái)自騰訊、谷歌的1500萬(wàn)美元B輪投資。

       2017年，也是大藥企和這些新技術(shù)公司合作案例的爆發(fā)之年：Berg Health與阿斯利康、Numerate與武田制藥、Exscientia與賽諾菲、Exscientia與葛蘭素史克紛紛開(kāi)展合作，所披露的金額規模都在千萬(wàn)美元和數億美元級別。

       為什么AI+藥物研發(fā)突然熱起來(lái)了？

       其實(shí)這不是藥企第一次把希望寄托在新技術(shù)上。由于藥物研發(fā)效率低下是行業(yè)的長(cháng)期痛點(diǎn)，所以每有看起來(lái)能帶來(lái)改變的新技術(shù)時(shí)，藥企都愿意一試。

       具體到如今被寄予厚望的AI技術(shù)上，“技術(shù)端”和“行業(yè)端”的變量共同促進(jìn)了賽道變熱。

       在技術(shù)端，AI技術(shù)正進(jìn)入商業(yè)化落地的爆發(fā)期。

       這一輪AI技術(shù)的突破主要是機器學(xué)習、深度學(xué)習，它能顯著(zhù)提高對數據、信息的處理效率，部分替代繁瑣的人工。以深度智耀為例，這家公司的思路是通過(guò)自然語(yǔ)言處理（NLP）技術(shù)，讓機器分析、閱讀大量理化數據、期刊文獻成果、臨床數據等，以發(fā)現可能的突破口，如新的藥物靶點(diǎn)、先導化合物結構等。

       目前，深度智耀主要切入的是AI驅動(dòng)的藥物靶點(diǎn)發(fā)現，藥物設計、藥物篩選、藥物合成、臨床研發(fā)一體化系統，以及新藥研發(fā)預測決策大腦。AI藥物合成已經(jīng)有世界領(lǐng)先的原型。

       行業(yè)端的變量則是，中國的整個(gè)醫藥行業(yè)正在發(fā)力“新藥研發(fā)”和“原研藥”。

       根據中國知識產(chǎn)權網(wǎng)的數據，2010年，中國的7346家制藥企業(yè)中，90%以上是仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。但近年來(lái)，隨著(zhù)一系列政策和市場(chǎng)的變化，對追求更高價(jià)值的頭部藥企來(lái)說(shuō)，仿制藥的路子走不通了。

       轉折點(diǎn)之一是2016年3月，國務(wù)院出臺的關(guān)于仿制藥的“一致性評價(jià)”新規——仿制藥必須證明在藥效、質(zhì)量等各個(gè)方面，與原研藥一致，才能有資格推向市場(chǎng)。關(guān)注醫藥行業(yè)的投資人Mary告訴「甲子光年」，過(guò)去做仿制藥的中國藥企，想要通過(guò)臨床審批其實(shí)并不難，只要拿到一個(gè)配方，兩年就能申請上市，這就有了“國產(chǎn)藥吃一把也趕不上進(jìn)口藥吃一片”的現象?，F在一致性評價(jià)的落地，無(wú)疑會(huì )逼迫本土藥企更關(guān)注研發(fā)環(huán)節，對專(zhuān)業(yè)研究機構、研究型平臺公司的需求也會(huì )增多。

       一打一拉，激勵新藥研發(fā)的政策也在陸續出臺。從2015年的《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》到今年6月的《關(guān)于組織實(shí)施生物醫藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設專(zhuān)項的通知》，都在鼓勵藥物研發(fā)的創(chuàng )新。

       同時(shí)，通過(guò)多年的積累，中國的生物醫藥領(lǐng)域的人才池得到了擴充。2012-2016年，中國的生命科學(xué)領(lǐng)域的SCI(科學(xué)引文索引)論文發(fā)表數達到世界第2位，僅次于美國。在含金量更高的統計指標數據庫ESI“高被引作者”中，中國作者的數量也從1996年的3位增加到2006年的7位，再增加到2016年的170多位。

       關(guān)于人才的一個(gè)特殊利好消息是部分跨國藥企出于節約開(kāi)支等需求裁撤了中國研發(fā)中心，向市場(chǎng)釋放了人才。如2017年9月，GE中國研發(fā)中心部分撤出。此前，諾華也解散了中國生物制劑部門(mén)。

       由此，中國的整個(gè)醫藥研發(fā)市場(chǎng)正出現新變化：

       根據西南證券今年4月的一份行業(yè)報告，國內新藥IND（2007版化藥注冊分類(lèi)1、2和國際多中心臨床試驗申請）數量正逐步增加，近4年均超300件/年，其中約2/3由國內企業(yè)申報。

       生物醫藥類(lèi)公司的資本市場(chǎng)熱度隨之上升。據動(dòng)脈網(wǎng)統計，2014年以來(lái)，中國新藥領(lǐng)域發(fā)生融資323起，總融資額約320億元，平均單筆融資金額接近億元，催生出了信達、盟科、歌禮、百濟神州這樣的頭部藥企。這也自然帶動(dòng)了相關(guān)創(chuàng )投市場(chǎng)的火熱。

       醫療旅游公司康安途的轉型是市場(chǎng)風(fēng)向變化的一個(gè)縮影。2015年，從中科院上海生命科學(xué)研究院博士畢業(yè)的楊晨創(chuàng )立了康安途，做了件和藥神里的“程勇”相似但合法的事：帶病人去印度旅游，購買(mǎi)仿制的丙肝特效藥“索菲布韋”。

       而到了2017年，看到迅猛發(fā)展的AI技術(shù)和整個(gè)市場(chǎng)的變化，楊晨與計算機輔助藥物設計專(zhuān)家黃韜共同創(chuàng )立了新科技公司智藥科技，目前已獲千萬(wàn)級天使輪融資。

       各有所長(cháng)的玩家

       目前市場(chǎng)上主要有三大類(lèi)玩家——初創(chuàng )醫藥科技公司、藥物研究機構和大型藥企。

       其中，初創(chuàng )公司各有業(yè)務(wù)切口，分別在藥物研發(fā)的不同環(huán)節謀求突破，從最初切入環(huán)節看，按照藥物研發(fā)的流程從前到后，「甲子光年」接觸到了聚焦靶點(diǎn)和化合物篩選的尋百會(huì )；專(zhuān)注晶型預測的晶泰科技；側重臨床試驗的零氪科技和用AI賦能靶點(diǎn)發(fā)現、藥物注冊申報，服務(wù)藥物上市“最后一公里”的深度智耀。

       這些公司都是從藥物研發(fā)的某一個(gè)細小環(huán)節切入，并逐漸向上下游拓展業(yè)務(wù)，它們并不生產(chǎn)藥，而是向大型藥企或醫療機構提供技術(shù)（平臺）服務(wù)。

       深度智耀成立于2017年9月，創(chuàng )立剛9個(gè)月，就已擁有20多家客戶(hù)，其中包括超半數的中國區跨國藥企，以及國內一線(xiàn)創(chuàng )新型藥企。目前已落地的產(chǎn)品有基于機器學(xué)習的注冊資料翻譯、注冊資料寫(xiě)作和藥物安全警戒等。

       深度智耀CEO李星曾在強生等知名跨國藥企的新藥開(kāi)發(fā)部門(mén)任職超過(guò)12年。她告訴「甲子光年」，許多藥企僅在完成一個(gè)eCTD (藥品電子技術(shù)通用技術(shù)文檔)上就要花費很多人力、財力成本，而使用AI技術(shù)則可以把原來(lái)3個(gè)人5天的工作量減少到1個(gè)人5小時(shí)的工作量，效率獲得百倍級提升。

       不過(guò)，深度智耀的“野心”不止于此。李星認為AI技術(shù)最終會(huì )在藥物研發(fā)全流程中都發(fā)揮作用，所以深度智耀也正在建設“全球的新藥研發(fā)的知識圖譜”，這是藥物研發(fā)的底層能力。

       未來(lái)的理想狀態(tài)是，知識圖譜能把實(shí)驗室的理化數據、期刊文獻里的研究成果、臨床數據等不同種類(lèi)的數據聯(lián)通并整合，最終產(chǎn)出有價(jià)值的決策。

       比如目前全球有7000多種罕見(jiàn)病，如果靠人去查文獻，可能得看3到6個(gè)月，而用AI建立知識圖譜，則可以幫助國內藥企去快速獲取到先進(jìn)經(jīng)驗。前期研究時(shí)長(cháng)可以從幾個(gè)月縮短到幾小時(shí)。

       “我們打算用3到5年時(shí)間，用AI輔助新藥研發(fā)的全流程。從藥物靶點(diǎn)發(fā)現到化合物的篩選，再到動(dòng)物模型、I-III期試驗，全流程。”李星告訴「甲子光年」。

       成立于2014年的晶泰科技找到的行業(yè)切口則是晶型預測，主要涉及先導化合物的優(yōu)化環(huán)節。

       讓雅培公司損失了25億美元的Ritonavir就敗在晶型上。相同的化學(xué)構成下，不同晶型卻在溶解度、穩定性、**方面千差萬(wàn)別，這是構成藥物研發(fā)的“高風(fēng)險”、“高不確定性”的重要原因之一。

       晶泰科技的做法是通過(guò)量子物理算法、人工智能算法和云計算的三大核心技術(shù)，在早期就對影響藥物性質(zhì)的晶型特點(diǎn)做出比較準確的預測，幫助藥企在早期遴選最容易成功的分子候選、晶型、固相以及研發(fā)路線(xiàn)，從而降低風(fēng)險的路徑，加速進(jìn)程。

       “就藥物晶型預測的效率而言，我們的計算如果全速跑的話(huà)，可能幾個(gè)小時(shí)就能把別人做幾個(gè)月都還搞不定的實(shí)驗算出來(lái)了。”晶泰科技企業(yè)傳播總監王汝予告訴「甲子光年」。

       依托美國哈佛大學(xué)劉小樂(lè )教授實(shí)驗室的尋百會(huì )公司則把目標對準商業(yè)價(jià)值極高的“靶點(diǎn)發(fā)現”。

       一個(gè)明星靶點(diǎn)的誕生，往往連結著(zhù)后續一系列的巨資投入和最終“九死一生”成功上市的特效藥。比如PD-1抑制劑（一種針對癌癥的藥物靶點(diǎn)），從這個(gè)靶點(diǎn)出發(fā)，已有5款“抗癌神藥”在歐美上市。

       尋百會(huì )希望把劉小樂(lè )實(shí)驗室的CRISPR 全基因組篩選技術(shù)，應用于發(fā)現新靶點(diǎn)、生物標記物以及構建新型聯(lián)合療法。尋百會(huì )CEO肖騰飛告訴「甲子光年」，目前他們的技術(shù)平臺已篩選出12個(gè)原創(chuàng )靶點(diǎn)，實(shí)驗過(guò)程的每一步都有質(zhì)量控制（QC），這有利于推進(jìn)腫瘤治療方法的研發(fā)速度和準度，同時(shí)加快腫瘤治療藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)效率。

       零氪科技的思路和以上3家公司不同。深度智耀、晶泰科技和尋百會(huì )都有很強的研發(fā)屬性，團隊以研究者為主。而零氪科技在成立三年多的時(shí)間里組建了一支橫跨“醫學(xué)、科研、技術(shù)、產(chǎn)業(yè)服務(wù)”的超千人的團隊，為醫療機構、行業(yè)監管部門(mén)、各級政府以及醫藥產(chǎn)業(yè)、保險機構等提供大數據整體解決方案。

       在藥物研發(fā)階段，零氪科技主要切入臨床試驗環(huán)節。零氪已與全國超500家綜合及專(zhuān)科三甲醫院、900多個(gè)科室展開(kāi)合作，基于其真實(shí)世界（RWS）數據庫，零氪形成了廣泛的醫院覆蓋網(wǎng)絡(luò )和以電子病歷（EMR）數據為驅動(dòng)的患者招募體系，可以有針對性的篩選出有特殊臨床指標的患者群，及時(shí)跟蹤新發(fā)患者。

       「甲子光年」從零氪科技方面獲悉，他們采用RWS進(jìn)行新藥臨床研究，可使整個(gè)臨床試驗成本降低30%，數據錄入成本也降低了40%，從而降低企業(yè)試錯成本，提高執行效率。

       體制內的藥物研究機構也在躍躍欲試，尋找新商業(yè)機會(huì )。

       上海藥物研究所蘇州成果轉化中心正在搭建自己的大數據平臺，并有計劃基于該平臺成立自己的公司，謀求商業(yè)合作。轉化中心辦公室主任谷劉園告訴「甲子光年」，藥研所本身也是一個(gè)服務(wù)性平臺，在制劑、代謝，安全性評價(jià)等方面向全國藥企提供支持。目前藥研所承接了全國頭部藥企如恒瑞、豪森等30%-50%的基因、代謝、制劑等研究工作。

       “不管是一般企業(yè)還是創(chuàng )新企業(yè)，在藥物研發(fā)過(guò)程當中，不可能一家企業(yè)把鏈條上所有的事情全部做完。臨床前的研究，除了自己做實(shí)驗室評估之外，其實(shí)大部分的項目都是藥物所來(lái)做的。”谷劉園說(shuō)。

       第三類(lèi)玩家是大藥企。如前文分析中國整體醫藥市場(chǎng)時(shí)所述，大型藥企正在從過(guò)去的仿制藥模式轉向加投原研藥的模式。

       根據西南證券的數據，國內主流藥企的研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入的比例已經(jīng)逐步提高到5%以上，而恒瑞醫藥與復星醫藥占比已經(jīng)超過(guò)10%，2017年恒瑞的研發(fā)投入達到17.59億元，復興醫藥則為15.29億元。。成立于2011年的百濟神州，目前已有4個(gè)用于腫瘤治療新藥品種進(jìn)入臨床試驗。金斯瑞生物科技的BCMA靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法，臨床病人數和試驗結果均是世界第一。

       從公開(kāi)資料來(lái)看，國內這些大藥企在接入AI技術(shù)時(shí)，主要是靠合作和投資。如今年6月，藥明康德投資了用強化學(xué)習和生成對抗網(wǎng)絡(luò )（GAN）進(jìn)行分子發(fā)現的Insilico Medicine。

       總結來(lái)看，AI在藥物研發(fā)環(huán)節的作用主要集中在前臨床階段。利用AI技術(shù)除了加速研發(fā)時(shí)間、節約資金，還可以降低后續臨床試驗的失敗概率。

       在云計算和專(zhuān)用超級計算機的幫助下，人們期待AI可以代替科學(xué)家的個(gè)人的靈感和運氣，提前預測藥物候選的ADMET（藥物的吸收、分配、代謝、 排泄和**），預測化合物不良反應，并評估通過(guò)人類(lèi)臨床試驗的可能性，縮小后期實(shí)驗范圍，降低臨床失敗概率。

       TechEmergence的研究報告曾指出，借助AI（主要指機器學(xué)習）處理海量醫學(xué)數據，可將新藥研發(fā)的成功率從12%提升至14%，這可為整個(gè)生物制藥行業(yè)節省數十億美元。

       并非“顛覆性”的AI

       但在「甲子光年」接觸過(guò)大量從業(yè)者和投資人后，我們看到，AI技術(shù)對藥物研發(fā)流程尚不具有“顛覆性”的改造作用。目前的流程主要是由生物科學(xué)的基礎決定的，AI技術(shù)的價(jià)值則在于提升各環(huán)節的效率。

       而且在能否大幅度提升效率上，AI也面臨著(zhù)不小的挑戰。

       首先是數據量不夠。

       以AI的一個(gè)重要應用方向無(wú)人駕駛做對比，相比單純的視覺(jué)和語(yǔ)音識別，開(kāi)車(chē)已是一個(gè)復雜行為，但對大部分人類(lèi)來(lái)說(shuō)，它是可學(xué)習、可掌握、可實(shí)踐的“熟練動(dòng)作”，行業(yè)和整個(gè)社會(huì )也積累了大量關(guān)于開(kāi)車(chē)的規則、數據和案例。AI，主要是機器學(xué)習，正是靠給算法“喂”大量數據來(lái)完善功能，自我迭代。

       但根據《自然藥物研發(fā)評論》（Nature Reviews Drug Discovery）2016年的數據，在被FDA批準的1578個(gè)藥物中，總共涉及的靶點(diǎn)數是667個(gè)。成功的靶點(diǎn)、化合物、晶型是很稀少的，并不構成“大數據”。

       可能馬上就會(huì )有一種反駁的聲音：但失敗的靶點(diǎn)和化合物成千上萬(wàn)，這不是大數據嗎？這就涉及到有關(guān)數據的另一個(gè)問(wèn)題——數據質(zhì)量。

       在A(yíng)I技術(shù)的應用相對成熟的領(lǐng)域，都需要做一系列的數據清洗和標注工作。而藥物研發(fā)領(lǐng)域涉及的數據極為復雜、難以判別，海量的文獻同時(shí)意味著(zhù)質(zhì)量參差不齊，可能存在相當多的不可重復的實(shí)驗數據和結論，對數據進(jìn)行結構化的難度就很大，這會(huì )大大影響篩選結果。

       “原創(chuàng )的全新靶點(diǎn)對數據數量和質(zhì)量的要求極高，也需要合作企業(yè)有嘗試風(fēng)險的勇氣。”尋百會(huì )CEO肖騰飛坦言，部分國內藥企目前的理念仍相對保守，所以尋百會(huì )的合作方都是國內外大藥企如諾華、輝瑞、BMS等，這些公司為爭做行業(yè)龍頭，對原研藥的需求迫切，所以更愿意為原創(chuàng )靶點(diǎn)買(mǎi)單。

       數據量不夠，導致算法“喂不飽”；數據質(zhì)量堪憂(yōu)，導致算法可能被喂了“垃圾食品”——這是當前AI在藥物研發(fā)上面臨的困局。

       歸根結底，這因為人類(lèi)里最頂尖的頭腦都尚未徹底搞清新藥產(chǎn)生的復雜機制，所以即使有數據，對數據的認知和認知也不足。制藥可不像開(kāi)車(chē)、彈琴、操控音箱，它不是“熟練動(dòng)作”；每一個(gè)新藥的研發(fā)，都是人類(lèi)對未知領(lǐng)域的突破。

       普華資本投資總監李楊舉了個(gè)例子，“中國創(chuàng )新藥和仿制藥的比例到底是多少，在創(chuàng )新藥研發(fā)過(guò)程中，有多少備選物是可以通過(guò)大數據提高它的篩選效率，這些認知、標準可能還在磨合當中，我們很期待優(yōu)秀的項目出現，但是也會(huì )比較謹慎。”

       在生物技術(shù)短期內尚無(wú)突破的情況下，各玩家都在圍繞數據布局，他們主要在做兩件事：獲取數據和理解數據。

       目前創(chuàng )新醫藥科技公司和獲取數據的途徑主要有三種：開(kāi)源數據庫；自身技術(shù)平臺產(chǎn)出的數據；與其他公司、機構合作項目獲取的數據支持。

       以尋百會(huì )的為例，后兩種途徑都有涉足。

       尋百會(huì )所主打的高通量基因篩選平臺，則是通過(guò)實(shí)驗產(chǎn)生數據，然后通過(guò)生物信息學(xué)對數據進(jìn)行學(xué)習，從而改進(jìn)實(shí)驗方法生成新數據。

       肖騰飛表示，目前尋百會(huì )還處在數據積累階段，尚不涉及優(yōu)化或改進(jìn)。為積累數據，尋百會(huì )正積極和國外一線(xiàn)比如BMS接觸。如果合作順利敲定，尋百會(huì )或分享BMS的部分優(yōu)質(zhì)數據資源。

       “未來(lái)的頭部是背后掌握大數據的企業(yè)，而不是只會(huì )產(chǎn)藥的企業(yè)。”尋百會(huì )CEO肖騰飛告訴「甲子光年」。

       新玩家如果想在藥物研發(fā)領(lǐng)域“跑馬圈地”，先要完成數據的原始積累，然后進(jìn)一步優(yōu)化系統和算法，再繼續產(chǎn)出新的優(yōu)質(zhì)數據，形成一個(gè)良性閉環(huán)，才有向上下游拓展業(yè)務(wù)的資格。

       機會(huì )在于，目前醫藥行業(yè)還沒(méi)有這樣的公司。肖騰飛認為“能實(shí)現這個(gè)目標的一定是大數據公司而不是藥企”。

       未來(lái)格局的三個(gè)方向

       理解了AI的挑戰和數據的重要性，就不難看出“AI技術(shù)+藥物研發(fā)”的未來(lái)路徑。

       首先，大藥企、醫院等醫療機構會(huì )和新技術(shù)公司之間產(chǎn)生更多合作。

       如上文所述，2017年，市場(chǎng)已經(jīng)見(jiàn)證了集中爆發(fā)的合作潮流。合作的邏輯在于，大型藥企積累了大量的數據，但是缺少挖掘數據的新技術(shù)；新技術(shù)公司則正好能補足這個(gè)短板，二者各取所需，各有擅長(cháng)。

       中電健康基金副總裁侯陳昊告訴「甲子光年」，一些傳統藥企相對缺少新技術(shù)藥物研發(fā)方面的人才，但未來(lái)在創(chuàng )新領(lǐng)域的投入會(huì )加大，這對很多CRO（合同研究組織，以合同形式為大型藥企提供研究服務(wù)）企業(yè)，以及初創(chuàng )團隊來(lái)說(shuō)都是很大的機會(huì )。

       其次，隨著(zhù)初創(chuàng )科技公司數量增多，以及與藥企的合作逐步深化，更開(kāi)放的數據環(huán)境可能成為潮流。

       美國醫藥科技公司Numerate的CEO 兼總裁Lanza在與藥明康德公司進(jìn)行對話(huà)時(shí)表示，“制藥公司需要進(jìn)一步公開(kāi)數據。這并不是說(shuō)要分享他們目前正在開(kāi)發(fā)的最熱門(mén)靶標的最新數據，而是指共享可用于預測未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)失敗的幾百萬(wàn)個(gè)數據點(diǎn)。”

       晶泰科技CEO馬健曾說(shuō)：“如果海量數據能開(kāi)放共享，那么計算密集型的研發(fā)將事半功倍。”

       在國外，創(chuàng )新科技公司、藥企、研究機構這三者之間有較強的合作機制，把很多在藥物研發(fā)不同環(huán)節有所建樹(shù)的企業(yè)結合到一起，以資源配置，效地產(chǎn)出一種藥，各機構之間共享相對開(kāi)放的數據。未來(lái)國內也可能形成相似的合作機制。

       最后，AI可能成為未來(lái)新藥研發(fā)的必要工具，數據能力、AI能力成為各藥企未來(lái)競爭的關(guān)鍵。

       即使AI不是顛覆性的技術(shù)變量，但只要AI工具真能提升效率，它就會(huì )成為藥企標配，因為缺乏這一能力的藥企會(huì )由于效率問(wèn)題而面臨巨大的競爭壓力。

       2017年，是大型藥企和AI藥物研發(fā)公司合作的爆發(fā)年，也是一場(chǎng)耗時(shí)30年，被無(wú)數人寄予厚望的靶點(diǎn)競賽的悲壯終點(diǎn)——它再次說(shuō)明了傳統的藥物研發(fā)流程的高風(fēng)險、低效率。

       上世紀80年代末，膽固醇酯轉運蛋白（CETP）一經(jīng)發(fā)現便成了明星靶點(diǎn)，由于在血脂雙向調節方面作用突出，CETP被視為研發(fā)特效降脂藥的黃金種子。

       但隨著(zhù)臨床開(kāi)發(fā)的不斷推進(jìn)，CETP最終變成藥物的希望越來(lái)越渺茫。輝瑞在2006年首先退場(chǎng)，止步關(guān)鍵III期研究，8億美元付之東流。羅氏在2012年，禮來(lái)在2015年也相繼放棄開(kāi)發(fā)。只剩“最后的武士”默沙東對CETP不離不棄。

       到2017年6月，默沙東以CETP為基礎研發(fā)的anacetrapib終于來(lái)到了30000人大型III期臨床研究的終點(diǎn)，媒體興奮地打出“豪賭成功”的標題。不過(guò)4個(gè)月后，由于anacetrapib可能會(huì )在脂肪組織蓄積，引發(fā)不良反應，默沙東最終放棄了向FDA提交上市申請。

       CETP花30年演繹了一部“羅曼蒂克消亡史”。這有點(diǎn)像賭石，不到完全切開(kāi)，不知生死成敗。

       舊傳奇徐徐落幕，新故事娓娓道來(lái)。

       《我不是藥神》的結尾，程勇站在法庭上，沒(méi)有做任何自我辯護。他對法官說(shuō)：“犯的錯我都認，只是看到病友們心里難受，但我知道一切都會(huì )好起來(lái)，希望這一天早點(diǎn)到來(lái)吧”。當新技術(shù)得以真正幫助降低藥研成本和不確定性時(shí)，再進(jìn)一步，當生物科技理論出現突破時(shí)，這場(chǎng)戲的終章也許不會(huì )再是單純的“希望”。