在我們這些化學(xué)家看來(lái)，大自然真的是很神奇。

       很多結構復雜的天然產(chǎn)物具有很好的藥理活性，人們也一直希望模擬大自然的神奇力量來(lái)合成這些化合物。但對于化學(xué)家而言，由于這些化合物的結構過(guò)于復雜，人工合成往往異常困難。

       上世紀六十年代，美國化學(xué)家從太平洋杉的樹(shù)皮和木材中分離得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量極低，大約需要砍伐6棵樹(shù)才能得到500毫克紫杉醇，這也就意味著(zhù)單單是進(jìn)行藥物實(shí)驗就要砍掉數百棵大樹(shù)。這確實(shí)算不上一種高效的辦法，因此化學(xué)家們開(kāi)始研究紫杉醇的全合成。但全合成策略的成功依然不足以支撐紫杉醇的藥物研發(fā)及后續的商業(yè)化生產(chǎn)。

       而半合成策略的出現使得紫杉醇的商業(yè)化成為可能。1992年，Robert Holton實(shí)驗室從10-DAB出發(fā)，設計了一條4步合成得到紫杉醇的工藝路線(xiàn)。1994年，百時(shí)美施貴寶基于該合成路線(xiàn)成功實(shí)現了紫杉醇的商業(yè)化生產(chǎn)，而紫杉醇也迅速很快成為一款重磅藥物。

       紫杉醇無(wú)疑是幸運的，但并不是每一種結構復雜的天然產(chǎn)物都有著(zhù)紫杉醇一樣的命運。即使是到了現在，化學(xué)合成依然是制約一些藥效出眾的藥物商業(yè)化生產(chǎn)的主要因素。

       海洋的饋贈

       1986 年，日本科學(xué)家Hirata和Uemura從海綿 Halichondria okadai中分離出了一種只包含C、H、O原子的聚醚大環(huán)內脂類(lèi)化合物。他們把這種結構極其復雜的天然產(chǎn)物命名為軟海綿素B（Halichondrin B）。

       美國國家癌癥研究所基于60個(gè)癌細胞系對軟海綿素B的活性進(jìn)行了系統評價(jià)，發(fā)現軟海綿素B具有極強的體外抗腫瘤活性。同時(shí)研究人員也發(fā)現軟海綿素B的抗細胞增殖作用機制與抗微管蛋白類(lèi)藥物類(lèi)似，但其生化機制卻有些許不同。軟海綿素B同樣能夠抑制微管蛋白的解聚作用，但結合位點(diǎn)和作用機制卻和其他抑制劑有明顯差異。

       由于軟海綿素B極強的抗腫瘤活性以及獨特的作用機制，該化合物迅速引起了學(xué)術(shù)界和制藥公司的關(guān)注。不過(guò)軟海綿素B作為天然產(chǎn)物從自然界中提取獲得的樣品量極為有限，1噸海綿只能提取大約400 mg的軟海綿素B，而僅臨床開(kāi)發(fā)就需要至少10 g。這嚴重制約了這個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)，當時(shí)的科學(xué)家很快就想到了通過(guò)全合成來(lái)解決軟海綿素B產(chǎn)量不足的問(wèn)題。

       但軟海綿素B的全合成同樣極其困難，因為軟海綿素B的分子結構非常復雜，包含32個(gè)手性中心，這也就意味著(zhù)軟海綿素B有超過(guò)40億個(gè)異構體。如此多的手性中心對合成路線(xiàn)設計、合成過(guò)程中的手性控制以及反應之后的純化過(guò)程帶來(lái)了非常大的障礙。

       盡管面臨著(zhù)重重困難，哈佛大學(xué)的Yoshito Kishi實(shí)驗室還是接受了這一挑戰。該實(shí)驗室采用匯聚合成策略，將軟海綿素B分解成四個(gè)片段，之后再連接成目標分子。1992年，他們首次報道了軟海綿素B的全合成策略。

       雖然Kishi實(shí)驗室實(shí)現了軟海綿素B的全合成，而且之后一些實(shí)驗室也對軟海綿素B的全合成策略進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化。但很明顯，由于合成難度大、成本過(guò)高，他們依然很難基于該合成策略進(jìn)行軟海綿素B的后續研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)。

       但實(shí)際上當時(shí)報道的軟海綿素B全合成路線(xiàn)有一個(gè)很大的優(yōu)勢，那就是所采用的匯聚合成策略允許對每一個(gè)片段進(jìn)行修飾，從而對該化合物構效關(guān)系的研究產(chǎn)生了重要的推動(dòng)作用。

       因此Kishi實(shí)驗室開(kāi)始與衛材的藥物化學(xué)家合作，基于之前的全合成策略對軟海綿素B的化合物結構進(jìn)行衍生化，以此來(lái)尋找軟海綿素B的藥效團，研究其構效關(guān)系。

       從藥物化學(xué)的角度來(lái)看，軟海綿素B大環(huán)內酯片段相比聚醚片段更有可能成為其抗癌活性的載體，因為大環(huán)內酯片段的功能基更為多樣，而聚醚片段的結構卻較為簡(jiǎn)單。這也就提示軟海綿素結構的簡(jiǎn)化可能不會(huì )明顯影響其抗腫瘤活性。

       而之后藥物化學(xué)家也證實(shí)了去除大部分聚醚片段依然能夠維持該類(lèi)化合物的抗腫瘤活性。很顯然，在去除大部分聚醚片段之后，能夠很大程度上降低化合物的分子尺寸。在經(jīng)過(guò)一系列的結構修飾之后，藥物化學(xué)家最終得到了比軟海綿素B分子尺寸更小、合成難度更低、成藥性更好的化合物艾日布林。

       III期臨床試驗 (Study 305) 顯示，艾日布林相比對照組能夠有效延長(cháng)轉移性乳腺癌患者患者的總生存期 (13.2 vs 10.6 個(gè)月)，客觀(guān)應答率為11%，中位響應時(shí)間為4.2個(gè)月。2010年11月15日，FDA批準艾日布林用于治療治療已經(jīng)接受過(guò)至少2種轉移性疾病化療方案的轉移性乳腺癌患者 (化療方案應包括蒽環(huán)類(lèi)或紫杉醇類(lèi)藥物)。

       最近幾年，國內的乳腺癌發(fā)病率逐年升高。盡管乳腺癌篩查有助于疾病的早期發(fā)現，但依然有大約10%的患者在確診時(shí)就已經(jīng)患有局部晚期或者轉移性乳腺癌。

       轉移性乳腺癌的治療并不容易，除了原位癌的手術(shù)以及輔助放療，大部分病人還會(huì )接受多線(xiàn)化療、激素治療或者靶向藥物治療。治療轉移性乳腺癌的化療藥物一般可以分為幾種類(lèi)型：微管抑制劑 (紫杉烷類(lèi)，長(cháng)春堿類(lèi)以及埃博霉素類(lèi))，蒽環(huán)類(lèi)藥物，以及吉西他濱，氟尿嘧啶等抗代謝藥物。

       對于轉移性乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，盡管這些化療藥物一開(kāi)始的時(shí)候能夠產(chǎn)生一定的治療效果，但患者通常會(huì )對化療藥物產(chǎn)生耐藥。因此艾日布林這種新的、非紫杉烷類(lèi)的微管抑制劑的出現將會(huì )為這部分患者的治療提供新的可能。

       除了轉移性乳腺癌，艾日布林也對脂肪肉瘤的治療產(chǎn)生了很大影響。在一項招募了143名脂肪肉瘤患者的臨床試驗中，相比達卡巴嗪，艾日布林能夠顯著(zhù)延長(cháng)患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 個(gè)月) 以及中位無(wú)進(jìn)展生存期 (2.9 vs 1.7個(gè)月)。2016年1月28日，FDA批準艾日布林用于先前經(jīng)過(guò)蒽環(huán)類(lèi)方案治療的晚期或轉移性脂肪肉瘤患者的治療。

       雖然艾日布林的化合物專(zhuān)利將于2019年6月19日到期，但放眼全球，開(kāi)發(fā)艾日布林原料藥或制劑的仿制藥企業(yè)屈指可數，最主要的原因是艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)極其困難。

       化藥合成界的珠穆朗瑪峰

       相比軟海綿素B，盡管經(jīng)過(guò)改造之后的艾日布林的結構已經(jīng)被極大簡(jiǎn)化，但分子結構中依然含有19個(gè)手性中心，合成非常困難。事實(shí)上，截至目前艾日布林依然被工業(yè)界視為采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的，結構最為復雜的非肽類(lèi)藥物，堪稱(chēng)化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

       早期藥物研究階段需要的化合物樣品量不多，在這個(gè)階段需要克服的困難是合成策略的可行性。由于艾日布林結構中的大環(huán)內酯結構框架與軟海綿素B的大環(huán)內酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于軟海綿素B的全合成策略。Kishi實(shí)驗室以及衛材的藥物化學(xué)家的共同努力，通過(guò)62步反應成功地在成本可控的情況下對艾日布林進(jìn)行了放大合成，使艾日布林順利地推進(jìn)至臨床研究。

       盡管最初的合成策略能夠滿(mǎn)足早期研究的需求，但該合成方案卻無(wú)法將化合物合成放大至克級別。由于臨床前毒理學(xué)評價(jià)對于樣品量的需求較大，因此在第二代的艾日布林合成策略中，藥物化學(xué)家對產(chǎn)率較低的關(guān)鍵偶聯(lián)反應步驟進(jìn)行優(yōu)化，使全合成的總收率達到了17%，最終使艾日布林的全合成首次達到了克級別，從而保證了臨床研究用藥的需求。

       盡管第二代的艾日布林合成策略滿(mǎn)足了臨床研究用藥的需求，但如果要進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)依然需要對合成方案進(jìn)行優(yōu)化。在這個(gè)過(guò)程中需要解決的問(wèn)題很多，比如如何減少色譜純化步驟，如何優(yōu)化關(guān)鍵反應的溶劑、反應溫度、反應時(shí)間，從而更加高效地進(jìn)行放大合成。而且由于艾日布林結構中的手性中心數量非常多，合成過(guò)程中的手性中心控制，手性異構體的定性定量分析都不是容易解決的問(wèn)題。

       從國內的注冊申報情況來(lái)看，僅有衛材的原研藥提交注冊，尚無(wú)任何一家國內藥企的仿制藥申報。但據筆者所知，目前全球范圍內攻克艾日布林合成和工業(yè)生產(chǎn)難題的企業(yè)僅有恒瑞醫藥、博瑞生物醫藥等極少數的幾家公司。

       從軟海綿素B的全合成，到結構改造得到艾日布林，再到艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)，學(xué)術(shù)界以及制藥公司的科學(xué)家通過(guò)20多年的探索才將來(lái)源于海洋的天然產(chǎn)物變成了能夠治療癌癥的藥物。

       艾日布林的成功上市體現了制藥公司化學(xué)合成以及工業(yè)化生產(chǎn)所能夠達到的新高度，也是一家制藥企業(yè)技術(shù)能力和研發(fā)實(shí)力的絕對體現。在衛材之后，國內有哪家企業(yè)能夠成功完成艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)，攀上化藥合成界的珠穆朗瑪峰？請大家拭目以待。