琥珀酸（succinate），一種新陳代謝的產(chǎn)物，能夠促進(jìn)熱量的產(chǎn)生?？茖W(xué)家們最新發(fā)現：通過(guò)喂食含有琥珀酸的水可以阻止高脂肪飲食的小鼠發(fā)胖！他們證實(shí)，這一原本“不起眼”的分子可以促進(jìn)棕色脂肪的燃燒。
通常，減肥有兩種方式：少吃（減少熱量的吸收）、運動(dòng)（消耗更多卡路里）。7月18日，《Nature》期刊新發(fā)表一篇文章，揭示了一種更為簡(jiǎn)單的方式，有望為解決人類(lèi)肥胖問(wèn)題提供指示。
哈佛大學(xué)醫學(xué)院、Dana–Farber癌癥研究所的科學(xué)家們找到了一個(gè)“神秘分子”——琥珀酸（succinate），證實(shí)它可以激活小鼠體內的棕色脂肪，促進(jìn)脂肪的燃燒。
棕色脂肪“特殊”的地方
眾所周知，我們機體含有兩類(lèi)顏色截然不同的脂肪細胞：白色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪堆積在皮下，負責儲存多余熱量，引發(fā)肥胖；而棕色脂肪會(huì )燃燒脂肪將其轉變?yōu)闊崃?，是哺乳?dòng)物保持體溫的關(guān)鍵。
相比于白色脂肪，棕色脂肪細胞含有更小的脂滴（Lipid droplets）、更多的線(xiàn)粒體。線(xiàn)粒體大家很熟悉，能量代謝的主要場(chǎng)所。脂滴是一種細胞器，負責調控細胞的能量平衡。
為什么線(xiàn)粒體更多呢？我們都知道，線(xiàn)粒體中能量代謝的主要通路是三羧酸循環(huán)（TCA）——將葡萄糖、乳酸和脂肪等營(yíng)養物質(zhì)降解為二氧化碳，并利用存儲于營(yíng)養物質(zhì)中的能量產(chǎn)生高能電子。這些電子會(huì )進(jìn)一步促進(jìn)質(zhì)子（氫離子，H+）從線(xiàn)粒體內部進(jìn)入細胞器內外膜之間的空間。通常情況下，質(zhì)子會(huì )通過(guò)一種跨膜復合蛋白ATPase重新進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)中，ATPase會(huì )利用儲存于質(zhì)子鏈中的能量將ADP分子轉化為攜帶能量的ATP分子，從而產(chǎn)生機體使用的大部分能量。
但是對于棕色脂肪而言，質(zhì)子會(huì )選擇另一種線(xiàn)粒體內膜蛋白，即解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）。這種轉運體會(huì )將質(zhì)子運輸與ATP生成過(guò)程分離，有效地將電子傳遞鏈的能量浪費掉。
這意味著(zhù)，棕色脂肪能夠將卡路里作為熱能消耗掉！這一優(yōu)秀的能力吸引了大家的興趣，科學(xué)家們希望借此過(guò)程解決肥胖問(wèn)題。
促進(jìn)棕色脂肪“燃燒”？
如何激活棕色脂肪燃燒？關(guān)鍵的問(wèn)題在于找到棕色脂肪消耗卡路里的“開(kāi)關(guān)”。從宏觀(guān)上看，這一問(wèn)題的答案是暴露于寒冷中，因為寒冷會(huì )促進(jìn)棕色脂肪的燃燒。從分子上看，科學(xué)家們推測：大腦感受到冷，并將這一信號通過(guò)由β-腎上腺素受體（β-adrenergic receptors）介導的過(guò)程傳遞給棕色脂肪。
但是靶向這一受體的藥物并沒(méi)有成功阻止肥胖。所以科學(xué)家們不得不尋找其他的通路。Dana–Farber癌癥研究所的Edward T. Chouchani和團隊從尋找棕色脂肪特有的代謝物開(kāi)始，這些代謝物在寒冷的環(huán)境中濃度會(huì )增加。最終，他們發(fā)現了琥珀酸——TCA循環(huán)中一個(gè)代謝中間體。
TCA循環(huán)通常被認為是發(fā)生于細胞內的過(guò)程。所以，大多數琥珀酸被同一細胞所消耗。但是，一些琥珀酸會(huì )進(jìn)入血液。研究團隊證實(shí)，血液中的琥珀酸會(huì )釋放一個(gè)關(guān)鍵的機制，促進(jìn)肌肉活動(dòng)，所以寒冷環(huán)境下小鼠會(huì )發(fā)抖。
為了追蹤血液中循環(huán)的琥珀酸，Edward T. Chouchani團隊給小鼠注射了帶有重碳同位素標記的琥珀酸。結果發(fā)現，這些琥珀酸會(huì )在棕色脂肪中優(yōu)先累積。這意味著(zhù)，琥珀酸與脂肪組織有關(guān)聯(lián)。
真正有意思的是，當飲用含有琥珀酸的水持續4周后，即便食用高脂肪食物也會(huì )阻止小鼠發(fā)胖。而且，這些代謝物依賴(lài)于UCP1——琥珀酸大多數有益的代謝作用在缺乏UCP1蛋白的突變小鼠中都不存在。
所以，琥珀酸負責激活棕色脂肪中的熱量產(chǎn)生、卡路里消耗。
琥珀酸究竟如何精確調控熱量產(chǎn)生？在TCA循環(huán)中，琥珀酸會(huì )被琥珀酸脫氫酶催化分解，產(chǎn)生活性氧（ROS）分子——被認為可以促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)生熱量。因此，研究團隊認為，琥珀酸聚集會(huì )導致琥珀酸脫氫酶的活性增加，從而上調ROS水平，最終加快卡路里燃燒。
然而，科學(xué)家們并不清楚，棕色脂肪細胞內TCA循環(huán)中的琥珀酸作用是否真的足以改變ROS水平、產(chǎn)生熱量。他們推測：琥珀酸可能會(huì )引發(fā)尚未被發(fā)現的棕色脂肪信號系統；或者，身體的另外一些部位，例如大腦，同樣也能感受到循環(huán)的琥珀酸，然后將信號傳遞給棕色脂肪促進(jìn)后者燃燒。
“喝水減肥”？
當然，人類(lèi)與小鼠不同，最明顯的差異就是人類(lèi)體型較大。因此，我們比小鼠更擅長(cháng)保暖，但是散熱較差。也許正因為這些原因，棕色脂肪在我們身體內所占比例要低很多。此外，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，棕色脂肪會(huì )減少。這些特性可能會(huì )限制棕色脂肪的代謝活動(dòng)。
但是，這一研究依然給了我們新驚喜。此前，我們從未認為T(mén)CA循環(huán)的中間體是代謝的關(guān)鍵因素。如果未來(lái)琥珀酸被證實(shí)可以促進(jìn)人體的脂肪燃燒，將為解決肥胖提供新的思路。
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