7月15日，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“恒瑞”）宣布，其自主研發(fā)的用于治療和預防腫瘤化療后非髓性中性粒細胞減少癥的生物創(chuàng )新藥硫培非格司亭（商品名：艾多®，簡(jiǎn)稱(chēng)19K，）正式上市。
G-CSF可預防和治療化療后中性粒細胞減少伴發(fā)熱及過(guò)度降低
中性粒細胞減少及中性粒細胞減少伴發(fā)熱（FN）是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要的副作用，常導致化療藥物劑量的降低或延遲治療。數據顯示，化療劑量降低或延遲治療的患者中，超過(guò)60%是由于中性粒細胞減少。而FN甚至與患者感染和死亡風(fēng)險直接相關(guān)。一項研究表明，患者因FN而死亡的風(fēng)險平均為5%-11%，在高?；颊咧兴劳鲲L(fēng)險可高達24%-82%。
臨床上常用粒細胞刺激因子（G-CSF，包括短效rhG-CSF和長(cháng)效PEG-rhG-CSF）以預防和治療腫瘤患者化療后的中性粒細胞過(guò)度降低，該類(lèi)藥物已獲得國際三大臨床指南（NCCN、ASCO、EORTC）的推薦。G-CSF通過(guò)選擇性地作用于粒系造血祖細胞，促進(jìn)其增殖、分化、定型，加速粒系細胞由骨髓向外周釋放，并增強成熟中性粒細胞功能，從而減少化療后骨髓功能抑制所致感染的發(fā)生率，保證化療順利進(jìn)行。
短效G-CSF（重組人粒細胞刺激因子）的半衰期僅為3-4小時(shí)，易被體內肝酶水解，因此為維持其血藥濃度，需要在化療結束后連續每日給藥。長(cháng)效G-CSF（聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子）是由分子質(zhì)量為20KD的單甲氧基聚乙二醇丙醛化學(xué)修飾的重組蛋白藥物，通過(guò)大腸桿菌表達重組人粒細胞刺激因子并予以純化后，進(jìn)行N末端mPEG化學(xué)修飾得到的，其藥物相對分子量增加，能降低血漿清除率，因而較常規短效G-CSF顯著(zhù)延長(cháng)半衰期，每個(gè)化療周期內僅需給藥1次，極大地提高了給藥的便利性。
國內首個(gè)獲得優(yōu)效結果的長(cháng)效G-CSF制劑
硫培非格司亭是由恒瑞醫藥自主研發(fā)的生物創(chuàng )新藥，也是國內首個(gè)與進(jìn)口短效G-CSF對比獲得優(yōu)效結果的長(cháng)效G-CSF制劑。
硫培非格司亭的創(chuàng )新結構獲得了WHO全新國際通用名，也獲得了國際多項專(zhuān)利。中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院李國輝教授介紹稱(chēng)，硫培非格司亭是一種水溶性聚合物修飾的G-CSF偶聯(lián)物，同傳統的偶聯(lián)物和方法相比，硫培非格司亭采用創(chuàng )新聚乙二醇修飾蛋白技術(shù)，在聚乙二醇和G-CSF之間引入硫醚基團，保證了在蛋白N末端修飾反應的專(zhuān)一性，使得結構更穩固，與G-CSF受體結合更牢固，免疫原性發(fā)生率降低至0.56%，更為安全可靠。同時(shí)，G-CSF偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有天然人源G-CSF生理活性，具有比常規短效G-CSF更長(cháng)的體內循環(huán)半衰期和更好的粒細胞刺激因子活性。
對硫培非格司亭的療效和安全性進(jìn)行驗證的乳腺癌Ⅲ期臨床試驗，331名患者接受試驗藥物，每位受試者接受4個(gè)周期蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合環(huán)磷酰胺的新輔助化療或輔助化療。臨床研究結果顯示，硫培非格司亭對比進(jìn)口短效G-CSF，能顯著(zhù)縮短3度及以上中性粒細胞減少的持續時(shí)間（1天），同時(shí)相對降低4度中性粒細胞減少的35%發(fā)生率。
另一項針對晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期研究也同樣證明了硫培非格司亭的療效和安全性。共有126例肺癌患者進(jìn)入試驗，接受4個(gè)周期多西他賽+卡鉑方案或多西他賽+順鉑方案的化療。數據顯示，在降低3度及以上中性粒細胞減少和FN發(fā)生率、3度及以上中性粒細胞減少的持續時(shí)間以及至中性粒細胞減少恢復的時(shí)間等方面，硫培非格司亭顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，預防功能與短效G-CSF相當。
國內長(cháng)效G-CSF將進(jìn)入快速發(fā)展期
1991年，由全球的生物技術(shù)制藥公司安進(jìn)研發(fā)的非格司亭獲得FDA批準上市，成為全球首個(gè)rhG-CSF，2002年其又推出非格司亭的長(cháng)效劑型——培非格司亭。根據安進(jìn)公司長(cháng)效G-CSF和短效G-CSF的銷(xiāo)售情況，長(cháng)效G-CSF收入占比持續提高，2017年已經(jīng)達到89.2%。從全球市場(chǎng)發(fā)展趨勢來(lái)看，長(cháng)效G-CSF也是后來(lái)居上，已成為G-CSF藥物市場(chǎng)主流趨勢，市場(chǎng)份額約為70%。
目前國內市場(chǎng)上，已上市的短效G-CSF藥物有近20個(gè)，但在長(cháng)效G-CSF市場(chǎng)，除了剛上市的由恒瑞自主研發(fā)的生物創(chuàng )新藥艾多?以外只有兩款，分別為石藥集團百克生物制藥的津優(yōu)力?和齊魯制藥的新瑞白?。由于起步晚產(chǎn)品少，目前國內G-CSF市場(chǎng)短效G-CSF占據絕對主導地位，長(cháng)效G-CSF占比不足20%。但是隨著(zhù)2017年醫保目錄調整，聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子進(jìn)入國家醫保乙類(lèi)目錄，國內長(cháng)效G-CSF將進(jìn)入快速發(fā)展期。
考慮到臨床數據，恒瑞艾多®臨床優(yōu)效的療效和安全性，競爭優(yōu)勢明顯。因此，艾多®上市后，有望成為恒瑞又一個(gè)支柱性產(chǎn)品。
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