進(jìn)入21 世紀，我國新藥研究從仿制向創(chuàng )制轉軌已成共識。然而，新藥創(chuàng )制是系統工程，需要多學(xué)科協(xié)同作戰，難能一蹴而就。但是對我們13 億人口的大國來(lái)說(shuō)，服藥的重要性不亞于吃飽穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的國計民生大事。根據我國的實(shí)際情況，新藥研究應以開(kāi)發(fā)那些結構類(lèi)型已知，療效優(yōu)于或近于現有同類(lèi)產(chǎn)品的藥物作為主攻方向。前藥原理是將已知有生物活性而又存在某些缺點(diǎn)(如: 生物利用度差、性質(zhì)不穩定、作用時(shí)間短、有異味等。)的藥物經(jīng)結構修飾制成新藥即前藥，后者體外無(wú)活性，在體內分解釋放出原藥產(chǎn)生藥效。與原藥相比，前藥保持或增強原藥的藥效，又克服原藥的缺點(diǎn)。前藥屬于結構類(lèi)型已知，療效優(yōu)于或近于現有同類(lèi)藥物的創(chuàng )新藥物類(lèi)型，其特點(diǎn)為投資少，風(fēng)險小，成功率高，因而在新藥研究中占有重要地位，尤其適合目前我國制藥工業(yè)中既有的實(shí)際情況。為推動(dòng)我國新藥研究工作的發(fā)展，現按照結構修飾類(lèi)型綜述有關(guān)前藥原理在新藥設計中的應用。
1含羧基藥物的前藥設計
1.1 成酯前藥設計
氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血藥濃度只有注射給藥的20%-40%。分析結構表明，氨芐青霉素分子中C2羧基與C6側鏈氨基，在胃內pH情況下解離為兩性離子，極性大是影響口服吸收的關(guān)鍵。將羧基成酯，發(fā)現其簡(jiǎn)單的脂肪或芳香酯類(lèi)不夠活潑，在體內酶促分解成原藥的速度很慢，血藥濃度達不到峰值，其原因是氨芐青霉素分子中羧基鄰位的兩個(gè)甲基占有較大空間，其屏蔽作用阻礙酯酶水解所致。而將其設計成雙酯型前藥，末端酯鍵位阻較小，易于發(fā)生酶促斷裂，生成的羥甲酯不穩定，自動(dòng)分解，釋放出甲醛和氨芐青霉素，產(chǎn)生藥效，生物利用度提高3-5倍，口服幾乎定量吸收(98%-99%）。
近幾年，這種雙酯前藥設計廣泛應用于含羧基藥物的前藥設計中。
1.2 成醛前藥設計
含羧基藥物制成醛基前藥，可增加原藥的脂溶性，顯著(zhù)提高口服吸收效果，增加血藥濃度。如氟哌酸，為廣譜抗菌藥，作用強但口服吸收不完全，只有給藥劑量的35%~40%，其原因為分子中羧基與哌嗪環(huán)上的氮原子成兩性離子，不易透過(guò)生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在體內經(jīng)氧化形成酸，口服吸收好，血藥濃度高，因而含羧酸藥物成酯不理想時(shí)，可考慮做成醛化物一試。
2含羥基藥物的前藥設計
2.1氨基酸酯前藥設計
氨基酸的羧基與母藥的羥基成酯，其氨基與無(wú)機酸成鹽，以增加藥物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯鹽酸鹽，水溶性好，血漿濃度高，但水溶液不穩定，需在臨用前配制。其原因為分子中的氨基在制劑pH 值為3-5下質(zhì)子化，有強的吸電子效應，活化了酯羰基，易受OH-離子進(jìn)攻，使酯鍵斷裂。研究發(fā)現，若在酯基和氨基之間引入一個(gè)苯基，成為N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基對酯鍵的影響，又不影響體內酶促水解反應，如甲硝唑的這種前藥水溶性比母藥有所增強，水溶液穩定性增加，同樣條件下可保存14 年。
2.2磷酸酯前藥設計
磷酸為三元酸，其單酯鈉鹽水溶液穩定，體內分解速度快，血濃度高，常用于水溶性前藥的制備。如苯妥英N3-羥甲基衍生物與磷酸成單酯鈉鹽，水溶度增加4000倍，化學(xué)穩定性好，便于儲存，在體內經(jīng)酯酶水解生成N3-羥甲基化合物不穩定，迅速脫甲醛產(chǎn)生苯妥英發(fā)揮藥效。
3含羰基藥物的前藥設計
分子中含羰基的藥物很多，目前引人注目的前藥有希夫氏堿、肟、四氫噻唑、四氫惡唑烯醇酯。如氫化可的松是內源性糖皮質(zhì)激素，局部用藥時(shí)可使體內濃度高于正常水平而引起一系列全身副反應，研究表明，分子中α,β-不飽合酮的3-酮基是活性主要部分，因而將其制成前體藥物，選用半胱氨酸酯做前體基團制備了酮基前藥。局部應用時(shí)，該前藥比母體藥物活性大，全身**小。其機制可能是在體內噻唑環(huán)自發(fā)開(kāi)環(huán)斷裂C-S 鍵，生成希夫氏堿中間體，再與皮膚內細胞的巰基結合而積蓄于局部皮膚，在炎癥部位慢慢水解釋放出母體藥物，從而減少全身毒副作用。螺噻唑烷前藥的方法，已用于有抗癌活性的α,β-不飽合醛酮類(lèi)藥物以延長(cháng)作用時(shí)間和降低**。
4開(kāi)鏈藥物的環(huán)狀前藥設計
開(kāi)鏈藥物分子中含有兩個(gè)或兩個(gè)以上可衍化的基團，通過(guò)適當方法把這些基團橋連起來(lái)，生成環(huán)狀前藥，以改善藥物原有的理化性質(zhì)，產(chǎn)生理想的藥物療效。如巴氯芬為γ-氨基丁酸的類(lèi)似物，有防治癲癇的作用。但由于其高度離子性，給藥后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統的藥物不到1%，將其制成環(huán)狀化合物3-(對氯苯基)-四氫吡咯，在體內經(jīng)羥基化開(kāi)環(huán)，再經(jīng)氧化形成巴氯芬產(chǎn)生藥效。由于四氫吡咯化合物為非極性分子，易于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統而藥效增加。
前藥原理在新藥設計中廣泛應用，不僅能增加原藥的溶解性，以改變藥物的給藥途徑；改善藥物的生物利用度，增強藥效；還可以矯正藥物苦味，異味，使之易于服用，另外還可增加藥物的代謝穩定性，以延長(cháng)藥物作用時(shí)間等等?？傊?，對于藥劑學(xué)不能改善的那些藥物的不利因素均可用前藥的方法加以糾正，因而，前藥原理是新藥設計的一條重要途徑。
由于篇幅的原因，藥物研發(fā)中前藥設計策略(下)將繼續介紹其他基團的前藥設計策略。
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