從2017年行業(yè)政策的大幅轉變，創(chuàng )新已經(jīng)成為制藥行業(yè)不可逆轉的新風(fēng)潮，過(guò)去還對仿制藥抱有堅定理想的企業(yè)，也都開(kāi)始看向仿創(chuàng )結合。雖然現有藥物機制和技術(shù)有限，但一千家公司就可能有一千種現狀和創(chuàng )新之道，如何選擇適合自己企業(yè)的變革策略？具體到如何選題立項？在科睿唯安第五屆中國制藥行業(yè)大會(huì )上，國內大型藥企恒瑞醫藥、麗珠集團研發(fā)負責人分享了各自企業(yè)的關(guān)注點(diǎn)，或許可以值得學(xué)習借鑒。

       恒瑞醫藥

       恒瑞醫藥近些年一直都是制藥行業(yè)的創(chuàng )新驅動(dòng)器，抗腫瘤藥、手術(shù)**類(lèi)用藥、特色輸液、造影劑的市場(chǎng)份額在國內市場(chǎng)名列前茅。從仿創(chuàng )到自主創(chuàng )新，恒瑞醫藥有其自己的研發(fā)立項經(jīng)驗和目標，恒瑞醫藥全球研發(fā)總裁張連山博士表示，“基因治療、細胞治療，更前沿的一些顛覆性的治療方式，恒瑞都要有布局。不能只看眼前，要有更長(cháng)遠的打算。”目前恒瑞新藥立項主要有以下4個(gè)關(guān)注點(diǎn)：

       關(guān)注一：緊跟國際前沿的靶點(diǎn)

       1、c-Met ADC：HGF/c-Met信號通路參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展。艾伯維開(kāi)發(fā)的ABBV-399是目前臨床進(jìn)展最快的c-Met ADC藥物。恒瑞自主開(kāi)發(fā)的c-Met ADC藥物SHR-A1403擬用于c-Met高表達實(shí)體瘤，在美正在進(jìn)行臨床1期試驗，中國預計今年獲批臨床。

       2、ROMK：腎外髓質(zhì)鉀（ROMK）通道是一個(gè)對血鉀影響較小的新型利尿劑靶點(diǎn)，對中國人受益更大。默克MK-7145是最早進(jìn)入臨床的ROMK小分子抑制劑，目前仍處于臨床一期。恒瑞SHR0532臨床擬作為利尿劑用于水鈉潴留和高血壓。國內臨床一期已于2018年6月啟動(dòng)。

       3、CD47：CD47在腫瘤細胞表面表達量高，而抗CD47抗體可以使巨噬細胞吞噬腫瘤細胞，并協(xié)同其他腫瘤靶向抗體增強對腫瘤細胞的吞噬作用。Forty Seven公司CD47單抗Hu5F9-G4聯(lián)合rituximab用于復發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進(jìn)入臨床1b/2期，恒瑞SHR1603在動(dòng)物實(shí)驗研究中顯示出更優(yōu)的效果，該藥在國內2018年6月獲批臨床，臨床一期試驗即將啟動(dòng)。

       4、IL-15：IL-15先后與IL-15Rα和IL-15Rβγ結合而刺激T細胞和NK細胞的增殖，同時(shí)不會(huì )刺激Treg細胞增殖或誘導活化的T細胞死亡。Altor BioScience公司的ALT-803聯(lián)合nivolumab治療非小細胞肺癌已進(jìn)入IIIb/IV期研究，恒瑞IL-15融合蛋白SHR-1501單藥與ALT-803抗腫瘤效果相當，與PD-1單抗聯(lián)合療效更加，該藥目前已遞交IND，預計今年獲批臨床。

       5、LAG3：目前諾華LAG3單抗LAG-525聯(lián)合PD-1單抗治療三陰性乳腺癌、晚期實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤已進(jìn)入臨床二期；再生元REGN3767單藥或聯(lián)合PD-1單抗治療晚期癌癥也已進(jìn)行臨床一期。恒瑞LAG3單抗目前處于臨床前開(kāi)發(fā)后期階段，計劃今年遞交IND。

       關(guān)注二：分子設計差異化

       1、BTK抑制劑：恒瑞SHR1459屬于BTK抑制劑的“me better”，具有激酶選擇性強、高效、口服性。

       2、JAK1抑制劑：恒瑞SHR0302對JAK1的選擇性顯示出高于其余在研分子，其口服制劑用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病在中國和美國均進(jìn)入IND階段，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎適應癥在中國已進(jìn)入臨床二期；其皮膚用藥治療銀屑病也已在中、美進(jìn)行IND。

       關(guān)注三：選擇“冷門(mén)”靶點(diǎn)

       1、MOR激動(dòng)劑：選擇性MOR激動(dòng)劑比嗎 啡具有更強的G蛋白偶聯(lián)效應，可消除阿 片類(lèi)藥物治療的關(guān)鍵障礙，有更高安全性和療效。恒瑞MOR激動(dòng)劑SHR8554于2017年4月在美獲批臨床，2017年9月在國內獲批臨床，國內臨床1期已啟動(dòng)。

       2、GnRH受體拮抗劑：選擇性GnRH受體小分子拮抗劑可用于治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等。恒瑞自主研發(fā)的GnRH受體小分子拮抗劑SHR7280于2018年5月獲批臨床，國內1期啟動(dòng)中。

       關(guān)注四：契合中國特色疾病

       1、慢性乙肝：中國作為“乙肝大國”，急需安全有效的藥物，臨床期待的藥物應從源頭控制乙肝進(jìn)展或在終末期降低肝癌死亡率。恒瑞現有多個(gè)抗乙肝新靶點(diǎn)藥物均在研發(fā)階段。

       2、肝癌：大量慢性乙肝感染也導致我國肝癌發(fā)病率居高不下。恒瑞阿帕替尼治療肝癌臨床數據已公布在A(yíng)SCO 2018：阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗SHR-1210治療晚期肝癌**可控，對經(jīng)治患者PR率達到54.5%。

       麗珠集團

       麗珠集團近十年來(lái)在全球有很多布局，除了化學(xué)藥、中藥以及麗珠單抗以外，也有基因公司，近十年來(lái)公司一直在精準醫藥進(jìn)行整體布局，重視智能化。智能化本質(zhì)上有兩個(gè)要點(diǎn)，一個(gè)是大數據，另一個(gè)是人工智能。

       關(guān)注點(diǎn)：精準醫療、智能化

       “精準醫療并不同于人們所說(shuō)的個(gè)體化醫藥，因為個(gè)體化醫藥實(shí)際上更側重于病理表征等信息，而精準醫藥傾向于基因和大數據。”麗珠集團首席科學(xué)家溫弘博士介紹。

       為什么近些年全球藥物開(kāi)發(fā)投入了巨大的資金，但是結果并不讓人滿(mǎn)意呢？第一，對生物學(xué)基因變化、通道機制仍無(wú)法特別理解；第二，現有各種藥物（如RNA、單抗、小分子等）只能調節不到20%的靶點(diǎn)。當藥品療效比現在市場(chǎng)上所有都好時(shí)，副作用就變得很明顯；當控制藥物副作用時(shí)，療效又不明顯，所以一些付出很大代價(jià)和努力的新藥最終都只能放棄。第三，需要新的給藥系統，包括RNA藥物在內，如果不解決給藥性，臨床效果仍無(wú)法確定。

       但隨著(zhù)技術(shù)進(jìn)步，基因測序費用降低，測序的數據增長(cháng)非常之快，研究者可以通過(guò)統計基因的變異和臨床表征的關(guān)系預測疾病、開(kāi)發(fā)藥物等。同時(shí)，伴隨診斷的發(fā)展也突飛猛進(jìn)，約19種藥品已擁有被批準的、較完整的伴隨診斷工具，不僅能夠為病人提供更好、更安全的用藥方式，對越來(lái)越多的新藥研發(fā)也非常有價(jià)值，包括探索可能的副作用。這兩種工具都積累了大量的醫療數據。

       近幾年，基因測序與人工智能已經(jīng)開(kāi)始“合作”，第一步把病人的癌癥細胞和正常細胞取出，用基因測序的方法區別癌癥細胞和正常細胞基因序列的不同；第二步用人工智能的方法進(jìn)行計算，預測出哪些變異會(huì )產(chǎn)生出特別的物質(zhì)，例如多肽等，則可能會(huì )誘導出這種多肽**，使其對癌癥具有特異性，其可以為每個(gè)病人制造數十種病人特定的**。這樣的癌癥**正是結合了基因測序的大數據和人工智能方法的產(chǎn)物。

       溫弘博士認為，過(guò)去30年的科技是漸進(jìn)式的，但是過(guò)去一年和未來(lái)已經(jīng)進(jìn)入了科技大變革的時(shí)代。很多企業(yè)以及美國FDA都已經(jīng)開(kāi)始把各種各樣的數據聯(lián)合起來(lái)，中國政府和很多單位也在進(jìn)行這方面的探索。

       從發(fā)現靶點(diǎn)到設計優(yōu)化的藥物，從臨床前到一期、二期臨床，過(guò)去需要5-7年，但Celgene轉化醫學(xué)的負責人Robert Plenge認為，在不遠的未來(lái)這一流程應該可以壓縮到一年半以?xún)取?/p>

       可是也需要客服來(lái)自于人工智能的困難。這一技術(shù)仍處于剛剛起步的階段，很大的問(wèn)題是數據的規范化，數據的收集整理。FDA有很多數據庫，其中的副作用報告系統雖然利用率很高，但是數據庫不全，存在大量的缺陷，只能作為一個(gè)“哨兵”。另外，數據模型也亟待改進(jìn)?，F有多數臨床的模型，基本上都是靜態(tài)模型，而且會(huì )設很多邊界條件，因此沒(méi)有自我循環(huán)、自我提高的能力。

       雖然大數據和人工智能在醫藥發(fā)展方面非?？?，但溫弘博士指出，大數據和人工智能的布局應該深遠，落腳點(diǎn)務(wù)實(shí)，否則不可避免很多不確定性的因素會(huì )阻礙其發(fā)展。