口服抗凝劑在疾病(包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、深層靜脈栓塞、肺栓塞、心肌梗死等)治療中有廣泛的應用。該類(lèi)藥物能夠有效減少動(dòng)脈或靜脈血栓繼續發(fā)展的風(fēng)險，對靜脈血栓的一級與二級預防顯著(zhù)的效果；能夠預防非瓣膜性心房纖顫導致的卒中與系統性栓塞；在出現急性心肌梗死時(shí)，服用該類(lèi)藥物可以防止出現不良后果。
抗凝劑包括以下幾類(lèi)：維生素K拮抗劑(VKAs)、纖維蛋白溶解劑、肝素、抗血小板劑、可注射的直接凝血酶抑制劑(Injectable DTIs)等藥物。非口服的抗凝劑(如肝素)需要注射使用，要根據患者體重及特定療程調整治療劑量，給藥過(guò)程較為繁瑣，且患者耐受性差。維生素K拮抗劑(如華法林)為口服抗凝劑，但該類(lèi)藥物起效非常慢，個(gè)體間反應差異很大，且藥物相互作用復雜，服用該類(lèi)藥物時(shí)需要格外注意飲食，其療效和安全性只有在一個(gè)比較窄的治療窗內，使用時(shí)需要頻繁的監測國際標準凝血指數(International normalized ratio, INR)，并根據監測值調整劑量。由于上述限制，近年來(lái)又發(fā)展出非維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝劑(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)。
NOACs簡(jiǎn)介
目前NOACs包括兩類(lèi)：口服直接凝血酶抑制劑與口服凝血因子FXa抑制劑。達比加群(Dabigatran)是第一個(gè)被批準的NOACs，屬于口服直接凝血酶抑制劑，與VKAs相比，達比加群起效迅速，治療窗口較寬，且不受食物的影響，Boehringer公司開(kāi)發(fā)達比加群解毒劑Idarucizumab已上市，而VKAs則無(wú)有效的解毒劑。在給藥0.5-2 h產(chǎn)生抗凝血作用，半衰期為14-17 h，經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝。在 RE-LY試驗中，達比加群比華法林具有更顯著(zhù)的預防中風(fēng)的作用。
目前已被美國FDA批準上市的FXa抑制劑包括：利伐沙班(Rivaroxaban)、依度沙班(Edoxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、貝曲西班(betrixaban)。利伐沙班、阿哌沙班已被批準用于靜脈血栓栓塞，與肝素、VKAs的效果相當。此外它們還被用于卒中與非瓣膜性心房纖顫導致的栓塞。FXa抑制劑在2-4 h達到血藥濃度，半衰期約為7-12 h，經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝，由尿液與糞便排出體外。此外，應用FXa抑制劑出現中毒反應時(shí)，Andexxa可以解除利伐沙班、阿哌沙班的**，已于2018年5月上市。
NOACs的耐受性好，幾乎無(wú)不良反應，最常見(jiàn)的不良反應是出血。同時(shí)需要注意的是，NOACs與CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)，會(huì )增加NOACs的血中濃度，進(jìn)而增加出血風(fēng)險。
NOACs最有潛力的靶點(diǎn)
Xa因子(FXa)
凝血過(guò)程是個(gè)復雜的級聯(lián)反應，在這個(gè)過(guò)程中，因子X(jué)a (FXa)處于內源或外源通路的中心位置。FXa屬于絲氨酸蛋白酶，其功能是被內、外源性因素刺激后而致活，將凝血酶原轉變成凝血酶, 凝血酶將纖維蛋白元轉變?yōu)槔w維蛋白，使血小板活化，以及反饋性的激活其他凝血因子，從而又放大FXa的自身生成。因此FXa抑制劑可降低凝血酶的放大性的生成，阻止凝血和血小板的活化，成為抗凝血藥物的理想靶標。
XIa因子(FXIa)
FXIa屬于血漿絲氨酸蛋白酶類(lèi)，在內源性凝血途徑中起重要作用，當血管損傷時(shí)，凝血因子X(jué)II被內皮下膠原激活為XIIa，少量FXIIa與高分子量肽原使激肽釋放酶原轉變?yōu)榧る尼尫琶?，之后二者迅速激活FXII，而FXIIa則將激活FXI激活為FXIa，FXIa與Ca2+將FIX激活為FIXa，FIXa、Ca2+、FVIIIa與PF3共同形成復合物，將FX激活為FXa，進(jìn)而達到凝血目的。
口服FXIa抑制劑候選藥物BMS-986177已在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗；BMS-962212、MAA-868、BAY1213790、IONIS-FXIRx已處于Ⅱ期臨床試驗階段。相比于FXa抑制劑，FXIa可能具有減小出血的風(fēng)險。
FXIa參與的凝血過(guò)程示意圖
NOACs市場(chǎng)分析
2017年，全球抗凝藥銷(xiāo)售額為338億美元，相比于2016年，其增長(cháng)速率為14%。在過(guò)去的5年內，該類(lèi)藥物的復合年增長(cháng)率為10%。其中，NOACs類(lèi)藥物是增長(cháng)最迅速的一個(gè)版塊，在2017年內，其銷(xiāo)售額為172億美元，占市場(chǎng)份額的51%。在2017年，NOACs的銷(xiāo)售額比2016年高了31%，其5年(2013年—2017年)復合增長(cháng)率為44%。
抗凝藥中各類(lèi)藥物的銷(xiāo)售情況
從全球醫藥市場(chǎng)結構來(lái)看，美國為全球的NOACs銷(xiāo)售市場(chǎng)，銷(xiāo)售額為18.9億美元，約占全球市場(chǎng)的55%，緊隨其后的是歐洲(28%)與日本(8%)。從單一藥品銷(xiāo)售來(lái)看，利伐沙班在NOACs市場(chǎng)中有絕對優(yōu)勢，2017年銷(xiāo)售額為76億美元，相較于2016年增長(cháng)率為19%，其5年(2013年-2017年)復合增長(cháng)率為(37%)。阿哌沙班的銷(xiāo)售額為69億美元，2017年增長(cháng)率53%，5年(2013年-2017年)復合增長(cháng)率竟高達161%！達比加群與依度沙班的銷(xiāo)售額分別為20億美元與5.71億美元。
NOACs的市場(chǎng)份額仍在繼續增長(cháng)，該類(lèi)藥物的優(yōu)勢在于比維生素K拮抗劑有更高的安全性、不用監測INR、出現中毒反應時(shí)，有效果顯著(zhù)的解毒劑。但由于維生素K拮抗劑類(lèi)藥物華法林售價(jià)比NOACs便宜10多倍，所以華法林的市場(chǎng)仍然占據一定的份額。達比加群的美國專(zhuān)利在2018年到期，緊接著(zhù)是利伐沙班在2020年失去專(zhuān)利保護，未來(lái)NOACs增長(cháng)率因此也會(huì )逐步放緩，直到2020年，NOACs市場(chǎng)達到220億美元的銷(xiāo)售額。
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